Um estudo do CPX-351 (Vyxeos™) com Quizartinib para o tratamento da leucemia mielóide aguda positiva para mutação FLT3-ITD

Critério de inclusão:

1. Formulário de consentimento informado (TCLE) por escrito, de acordo com as diretrizes locais, assinado pelo paciente ou por um responsável legal antes da realização de qualquer procedimento de triagem relacionado ao estudo.

2. Pacientes com os seguintes tipos de LMA com >5% de blastos:

   • LMA positiva para mutação FLT3-ITD recidivante, diagnosticada por biópsia de medula óssea (BM) com mutação FLT3 por reação em cadeia da polimerase (PCR)
   • LMA positiva para mutação FLT3-ITD refratária, diagnosticada por biópsia de MO com mutação FLT3 por PCR
   • LMA positiva para mutação FLT3-ITD recidivante ou refratária após HCT, diagnosticada por biópsia de MO com mutação FLT3 por PCR
   • LMA recidivante ou refratária com mutação FLT3-ITD de novo, diagnosticada por biópsia de MO com mutação FLT3 por PCR
   • LMA recidivante ou refratária após HCT com mutação FLT3-ITD de novo, diagnosticada por biópsia de MO com mutação FLT3 por PCR
3. A terapia de primeira linha deve conter uma quimioterapia de indução padrão (p. 7+3, FLAG-IDA, FLAG, CLAG, MEC, agente hipometilante com venetoclax) com ou sem receber um inibidor de FLT3 anterior (por exemplo midostaurina) ou inibidor de multi-tirosina quinase (por exemplo sorafenibe). Todos os pacientes que recidivaram após um aloHCT foram incluídos, exceto pacientes com doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (DECH) que requer >10 mg de prednisona.
4. Os pacientes devem ser capazes de engolir e reter a medicação oral.
5. Pontuação do status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 (Apêndice A).
6. Parâmetros renais e hepáticos adequados (aspartato aminotransferase [AST], alanina aminotransferase [ALT] ≤2,5 limite superior do normal [LSN] institucional; bilirrubina total ≤2,0 LSN institucional; creatinina sérica [Cr] ≤2,0). Em pacientes com suspeita de infiltração hepática, a ALT pode ser ≤5 LSN institucional.

Critério de exclusão:

1. Leucemia promielocítica aguda (t[15;17])
2. Pacientes do sexo feminino que estejam amamentando ou tenham um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem. Pacientes do sexo feminino em idade fértil que não desejam empregar controle de natalidade altamente eficaz (conforme definido no Apêndice C do protocolo) desde a triagem até 6 meses após a última dose de CPX-351 e/ou quizartinib.

3. Evidência de infecção bacteriana, fúngica, parasitária ou viral ativa e descontrolada. As infecções são consideradas controladas se a terapia apropriada for instituída e, no momento da triagem, não houver sinais de progressão da infecção ativa. Isso é avaliado pelos médicos do centro, incluindo um médico consultor de doenças infecciosas, se solicitado pelo Investigador Principal (PI), em relação à adequação da terapia. Essas infecções incluem, mas não estão limitadas a:

   • Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
   • Infecção ativa por hepatite B ou C com aumento dos valores de transaminase
   • Infecção por tuberculose ativa
4. História de hipersensibilidade à citarabina, daunorrubicina ou um inibidor de FLT3
5. Qualquer paciente com comprometimento significativo conhecido na função gastrointestinal (GI) ou doença GI que possa alterar significativamente a absorção de quizartinibe.
6. Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitam o cumprimento do protocolo.

7. Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo qualquer uma das seguintes:

   • Bradicardia inferior a 50 batimentos por minuto, a menos que o paciente tenha marca-passo
   • Intervalo QTcF usando o prolongamento do intervalo do fator de correção de Fridericia (QTcF), definido como >450 ms na triagem e antes da primeira administração de quizartinibe
   • Diagnóstico ou suspeita de síndrome do QT longo (incluindo história familiar de síndrome do QT longo)
   • Pressão arterial sistólica ≥180 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥110 mmHg
   • História de arritmias ventriculares clinicamente relevantes (ou seja, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de pointes)
   • História de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau sem marca-passo
   • Ramo direito e hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular), bloqueio completo do ramo esquerdo
   • Fração de ejeção
   • História de angina pectoris não controlada ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem
8. História de insuficiência cardíaca classe 3 ou 4 da New York Heart Association
9. Exposição cumulativa anterior à antraciclina (ou equivalente) ≥368 mg/m2 daunorrubicina (ou equivalente)
10. Qualquer condição médica subjacente grave que, na opinião do investigador ou do monitor médico, prejudique a capacidade de receber ou tolerar o tratamento planejado.
11. Pacientes com função pulmonar adequada inadequada serão excluídos. A função pulmonar inadequada é definida como a necessidade de O2 suplementar ou capacidade de difusão dos pulmões para monóxido de carbono [DLCO]
12. DECH aguda ou crônica ativa que requer prednisona >10 mg ou equivalente.