Perfusions de cellules NK avec irinotécan, témozolomide et dinutuximab (STING)

Critère d'intégration:

• Moins de 30 ans au moment de l'inscription à l'étude.
• Les patients doivent avoir une vérification histologique du neuroblastome (NBL) ou du ganglioneuroblastome ou des cellules NBL dans la moelle osseuse avec des catécholamines urinaires élevées.

• Espérance de vie > 2 mois, ET l'un des éléments suivants :

  • Maladie récurrente ; ou
  • Premier épisode de maladie évolutive (nouvelle lésion, augmentation de la taille, moelle osseuse négative antérieure) au cours d'un traitement myélosuppresseur d'induction multimédicamenteux ; ou
  • Maladie primaire résistante/réfractaire (critères de réponse partielle, mixte, stable remplis) après avoir terminé au moins 4 cycles de chimiothérapie d'induction multi-médicamenteuse

• L'un des éléments suivants :

  • Les patients doivent avoir une tumeur mesurable ou évaluable définie comme : a) Tumeur mesurable à l'IRM ou à la TDM obtenue dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude ; Mesurable est défini comme ≥ 10 mm dans au moins une dimension ET qui a une absorption positive sur l'I-123 MIBG scan ("MIBG avid") ou démontre une augmentation de l'absorption du FDG sur 18F-FDG PET-CT ou PET-MRI ("PET-avid" ); OU b) Tumeur évaluable par I-123 MIBG scan dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude, définie comme une absorption positive sur au moins un site ;
  • La maladie mesurable ou évaluable doit représenter une maladie récurrente après la fin du traitement ou une maladie évolutive sous traitement ou une maladie réfractaire au cours de l'induction ;
  • Les patients atteints d'une maladie réfractaire qui ne sont pas avides de balayage MIBG et qui n'ont pas d'augmentation de l'absorption du FDG par TEP doivent avoir une NBL viable prouvée par biopsie ;
  • Les nouveaux sites de tissus mous avides de MIBG ou de TEP ne nécessitent pas de biopsie tant que le diagnostic initial de NBL est confirmé histologiquement avant le traitement en cours

• Les patients doivent avoir progressé pendant ou après la fin du traitement de première intention. Les agents considérés comme faisant partie de la thérapie de première ligne comprendraient la chimiothérapie, la radiothérapie, la greffe de cellules souches autologues, les rétinoïdes, l'immunothérapie avec des agents anti-GD2, les thérapies cellulaires ou I-131 MIBG, et la thérapie de première ligne est définie comme toute combinaison de ces agents définis dans les schémas thérapeutiques publiés ou les essais cliniques de groupe coopératifs en cours pour le traitement réussi de ce cancer. La thérapie peut ne pas avoir été reçue plus récemment que les délais définis ci-dessous :

  • Chimiothérapie myélosuppressive : Au moins 14 jours depuis la fin de la thérapie myélosuppressive
  • Biologique : Au moins 7 jours depuis la fin du traitement par un agent biologique non myélosuppresseur ou un rétinoïde
  • Radiation : Au moins 4 semaines depuis la fin de la radiothérapie sur tout site identifié comme lésion cible. Le rayonnement palliatif est autorisé sur les sites non utilisés pour mesurer la réponse
  • Transplantation de cellules souches (GCS) : au moins 6 semaines après une greffe de cellules souches autologues ou des perfusions de cellules souches, à condition que les critères hématologiques soient remplis
  • Thérapie 131I-MIBG : Au moins 6 semaines après le traitement thérapeutique MIBG
  • Thérapies cellulaires : au moins 6 semaines après tout traitement de thérapie cellulaire (par exemple, traitement antérieur par NK, CAR-T)

Les sujets qui ont déjà reçu des anticorps monoclonaux anti-GD2 pour une thérapie biologique ou pour l'imagerie tumorale sont éligibles.

Les sujets qui ont reçu des infusions de moelle autologue ou des infusions de cellules souches autologues qui ont été purgées à l'aide d'un anticorps monoclonal lié à des billes sont éligibles.

Aucun traitement par irinotécan et/ou témozolomide au cours des 6 derniers mois.

• Fonction adéquate de la moelle osseuse, définie comme :

  • Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) ≥ 500/microL. Les patients ne doivent pas avoir reçu de facteurs de croissance myéloïdes à longue durée d'action (par exemple, Neulasta) dans les 14 jours ou de facteurs de croissance myéloïdes à courte durée d'action (par exemple, Neupogen) dans les 7 jours suivant l'entrée dans l'étude.
  • Numération plaquettaire ≥ 50 000/microL (transfusion indépendante pendant au moins 1 semaine)

• Fonction rénale adéquate définie comme :

  • Clairance de la créatinine ou DFG radio-isotopique estimé ≥70 ml/min/1,73 m2 ou
  • Créatinine sérique < 2x la limite supérieure de la normale (LSN) en fonction de l'âge/du sexe

• Fonction hépatique adéquate définie comme :

  • Bilirubine totale < 1,5 x LSN pour l'âge ET
  • SGPT (ALT) ≤5x LSN pour l'âge (ou ≤225 U/L). Aux fins de cette étude, la LSN pour SGPT (ALT) est de 45 U/L.

• Fonction adéquate du système nerveux central définie comme :

  • Les patients souffrant de troubles épileptiques peuvent être recrutés si les crises sont bien contrôlées par des anticonvulsivants
  • Toxicité sur le SNC ≤ Grade 2

• Fonction cardiaque adéquate définie comme :

  • Fraction de matière grasse ≥ 27 % par ECHO OU
  • Fraction d'éjection ≥ 50 % par étude ECHO ou contrôlée des radionucléides

• Fonction pulmonaire adéquate définie comme :

  • Aucun signe de dyspnée au repos, aucune intolérance à l'effort, aucun besoin chronique en oxygène et oxymétrie de pouls à air ambiant > 94 % s'il existe une indication clinique pour l'oxymétrie de pouls

Critère d'exclusion:

• Patientes enceintes ou allaitantes
• Patients avec catécholamines élevées (> 2x LSN) uniquement ou maladie de la moelle osseuse uniquement.
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de doses de 0,5 mg/kg/jour (équivalent prednisone) de stéroïdes systémiques pendant au moins 7 jours avant l'inscription.
• Les patients ne doivent pas avoir reçu d'inducteur ou d'inhibiteur du CYP3A4 pendant au moins 7 jours avant l'inscription à l'étude.
• Les patients ne doivent avoir été diagnostiqués avec aucune autre tumeur maligne.
• Les patients ne doivent pas avoir de diarrhée > Grade 2.
• Les patients ne doivent pas avoir d'infection non contrôlée.
• Patients ayant des antécédents de réactions allergiques de grade 4 aux anticorps anti-GD2 ou de réactions ayant nécessité l'arrêt du traitement anti-GD2.
• Patients atteints d'une maladie importante qui n'est pas couverte par les critères d'exclusion ou qui devrait interférer avec l'action des agents de l'étude ou augmenter la gravité des toxicités du traitement à l'étude.