NK 细胞输注伊立替康、替莫唑胺和 Dinutuximab (STING)

纳入标准：

• 注册研究时年龄小于 30 岁。
• 患者必须对骨髓中的神经母细胞瘤 (NBL) 或神经节细胞母细胞瘤或 NBL 细胞进行组织学验证，尿儿茶酚胺升高。

• 预期寿命 >2 个月，并且符合以下条件之一：

  • 复发性疾病；或者
  • 在初始多药诱导骨髓抑制治疗期间首次出现进展性疾病（新病灶、体积增大、先前的骨髓阴性）；或者
  • 完成至少 4 个周期的诱导多药诱导化疗后原发耐药/难治性疾病（达到部分、混合、稳定反应标准）

• 以下之一：

  • 患者必须具有可测量或可评估的肿瘤，定义为： a) 在进入研究前 4 周内获得的 MRI 或 CT 上可测量的肿瘤；可测量的定义为至少在一个维度上 ≥ 10mm 并且在 I-123 MIBG 扫描中具有阳性摄取（“MIBG avid”）或在 18F-FDG PET-CT 或 PET-MRI 上显示增加的 FDG 摄取（“PET-avid” );或 b) 在进入研究前 4 周内通过 I-123 MIBG 扫描可评估的肿瘤，定义为至少一个部位的阳性摄取；
  • 可测量或可评估的疾病必须代表治疗完成后的复发性疾病或治疗过程中的进展性疾病或诱导期间的难治性疾病；
  • MIBG 扫描结果不明显且 PET 上 FDG 摄取量未增加的难治性疾病患者必须进行活检证明可行的 NBL；
  • 只要在当前治疗之前进行初始组织学确认的 NBL 诊断，新的 MIBG avid 或 PET avid 软组织部位不需要活检

• 患者必须在一线治疗期间或完成后取得进展。 被认为是一线治疗的一部分的药物包括化学疗法、放射疗法、自体干细胞移植、类视黄醇、抗 GD2 药物的免疫疗法、细胞疗法或 I-131 MIBG，而前线疗法定义为这些药物的任意组合定义在已发表的治疗方案或当前成功治疗该癌症的合作组临床试验中。 最近可能没有在下面定义的时间范围内接受治疗：

  • 骨髓抑制化疗：骨髓抑制治疗完成后至少 14 天
  • 生物制剂：非骨髓抑制性生物制剂或维甲酸治疗完成后至少 7 天
  • 辐射：对确定为目标病变的任何部位进行辐射后至少 4 周。 允许对未用于测量反应的部位进行姑息性辐射
  • 干细胞移植 (SCT)：自体干细胞移植或干细胞输注后至少 6 周，只要符合血液学标准
  • 131I-MIBG 治疗：治疗性 MIBG 治疗后至少 6 周
  • 细胞疗法：任何细胞疗法治疗后至少 6 周（例如，先前的 NK、CAR-T 疗法）

先前接受过抗 GD2 单克隆抗体用于生物治疗或肿瘤成像的受试者符合条件。

已接受自体骨髓输注或自体干细胞输注并使用与珠子连接的单克隆抗体清除的受试者符合条件。

最近 6 个月内未接受伊立替康和/或替莫唑胺治疗。

• 足够的骨髓功能，定义为：

  • 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥500/μL。 患者不得在进入研究后 14 天内接受过长效骨髓生长因子（例如 Neulasta）或在 7 天内接受过短效骨髓生长因子（例如 Neupogen）。
  • 血小板计数≥50,000/μL（至少 1 周不依赖输血）

• 足够的肾功能定义为：

  • 肌酐清除率或估计的放射性同位素 GFR ≥70 ml/min/1.73m2 或者
  • 根据年龄/性别，血清肌酐 < 正常值上限 (ULN) 的 2 倍

• 足够的肝功能定义为：

  • 总胆红素 <1.5x ULN 的年龄和
  • SGPT (ALT) ≤ 5 倍年龄正常值上限（或≤225 U/L）。 出于本研究的目的，SGPT (ALT) 的 ULN 为 45 U/L。

• 适当的中枢神经系统功能定义为：

  • 如果使用抗惊厥药可以很好地控制癫痫发作，则可以招募患有癫痫症的患者
  • CNS 毒性 ≤ 2 级

• 足够的心脏功能定义为：

  • 通过 ECHO OR 缩短分数≥ 27%
  • 通过 ECHO 或门控放射性核素研究射血分数 ≥ 50%

• 足够的肺功能定义为：

  • 如果有脉搏血氧测定的临床指征，则没有静息时呼吸困难的证据，没有运动不耐受，没有慢性氧气需求，室内空气脉搏血氧测定 > 94%

排除标准：

• 怀孕或哺乳期患者
• 仅患有儿茶酚胺升高 (>2x ULN) 或仅患有骨髓疾病的患者。
• 患者在入组前至少 7 天不得接受 0.5 mg/kg/天（泼尼松当量）剂量的全身性类固醇。
• 患者在参加研究前至少 7 天不得接受 CYP3A4 诱导剂或抑制剂。
• 患者不得被诊断出患有任何其他恶性肿瘤。
• 患者不得有 > 2 级腹泻。
• 患者不得有不受控制的感染。
• 对抗 GD2 抗体有 4 级过敏反应史或需要停止抗 GD2 治疗的反应的患者。
• 患有排除标准未涵盖的重大疾病或预计会干扰研究药物的作用或增加研究治疗所经历的毒性的严重程度的患者。