NK-Zellen-Infusionen mit Irinotecan, Temozolomid und Dinutuximab (STING)

Einschlusskriterien:

• Weniger als 30 Jahre alt bei Registrierung für die Studie.
• Patienten müssen einen histologischen Nachweis von Neuroblastom (NBL) oder Ganglioneuroblastom oder NBL-Zellen im Knochenmark mit erhöhten Katecholaminen im Urin haben.

• Lebenserwartung > 2 Monate UND eines der folgenden:

  • Wiederkehrende Krankheit; oder
  • Erste Episode einer fortschreitenden Erkrankung (neue Läsion, Größenzunahme, vorheriges negatives Knochenmark) während einer anfänglichen myelosuppressiven Induktionstherapie mit mehreren Arzneimitteln; oder
  • Primär resistente/refraktäre Erkrankung (Kriterien für partielles, gemischtes, stabiles Ansprechen erfüllt) nach Abschluss von mindestens 4 Zyklen Induktions-Chemotherapie mit mehreren Arzneimitteln

• Einer der folgenden:

  • Die Patienten müssen einen messbaren oder auswertbaren Tumor haben, definiert als: a) messbarer Tumor im MRT oder CT, der innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt erhalten wurde; Messbar ist definiert als ≥ 10 mm in mindestens einer Dimension UND eine positive Aufnahme im I-123-MIBG-Scan („MIBG avid“) oder eine erhöhte FDG-Aufnahme im 18F-FDG-PET-CT oder PET-MRT („PET-avid“) ); ODER b) Auswertbarer Tumor durch I-123 MIBG-Scan innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt, definiert als positive Aufnahme an mindestens einer Stelle;
  • Eine messbare oder auswertbare Erkrankung muss eine rezidivierende Erkrankung nach Abschluss der Therapie oder eine fortschreitende Erkrankung während der Therapie oder eine refraktäre Erkrankung während der Induktion darstellen;
  • Patienten mit refraktärer Erkrankung, die sich nicht für einen MIBG-Scan interessieren und die keine erhöhte FDG-Aufnahme bei PET aufweisen, müssen durch eine Biopsie nachgewiesene lebensfähige NBL haben;
  • Neue Weichgewebestellen, die MIBG-begeistert oder PET-begierig sind, erfordern keine Biopsie, solange vor der aktuellen Therapie eine anfängliche histologisch bestätigte NBL-Diagnose vorliegt

• Die Patienten müssen während oder nach Abschluss der Erstlinientherapie Fortschritte gemacht haben. Wirkstoffe, die als Teil der Erstlinientherapie angesehen werden, umfassen Chemotherapie, Strahlentherapie, autologe Stammzelltransplantation, Retinoide, Immuntherapie mit Anti-GD2-Wirkstoffen, Zelltherapien oder I-131 MIBG, und Erstlinientherapie ist definiert als jede Kombination dieser definierten Wirkstoffe in veröffentlichten Regimen oder aktuellen klinischen Studien mit kooperativen Gruppen für die erfolgreiche Behandlung dieses Krebses. Die Therapie darf nicht jünger als in den unten definierten Zeiträumen erhalten worden sein:

  • Myelosuppressive Chemotherapie: Mindestens 14 Tage seit Abschluss der myelosuppressiven Therapie
  • Biologika: Mindestens 7 Tage seit Abschluss der Therapie mit nicht-myelosuppressiven Biologika oder Retinoiden
  • Bestrahlung: Mindestens 4 Wochen seit Abschluss der Bestrahlung einer als Zielläsion identifizierten Stelle. Palliative Bestrahlung ist an Stellen erlaubt, die nicht zur Messung der Reaktion verwendet werden
  • Stammzelltransplantation (SCT): Mindestens 6 Wochen nach autologer Stammzelltransplantation oder Stammzellinfusion, sofern hämatologische Kriterien erfüllt sind
  • 131I-MIBG-Therapie: Mindestens 6 Wochen nach therapeutischer MIBG-Behandlung
  • Zelltherapien: Mindestens 6 Wochen nach jeder Zelltherapiebehandlung (z. B. vorherige NK-, CAR-T-Therapie)

Probanden, die zuvor monoklonale Anti-GD2-Antikörper zur biologischen Therapie oder zur Tumorbildgebung erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt.

Probanden, die autologe Knochenmarkinfusionen oder autologe Stammzelleninfusionen erhalten haben, die mit monoklonalen Antikörpern, die mit Kügelchen verbunden sind, gereinigt wurden, sind teilnahmeberechtigt.

Keine Behandlung mit Irinotecan und/oder Temozolomid innerhalb der letzten 6 Monate.

• Angemessene Knochenmarkfunktion, definiert als:

  • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥500/microL. Die Patienten dürfen keine langwirksamen myeloischen Wachstumsfaktoren (z. B. Neulasta) innerhalb von 14 Tagen oder kurz wirksame myeloische Wachstumsfaktoren (z. B. Neupogen) innerhalb von 7 Tagen nach Studieneintritt erhalten haben.
  • Thrombozytenzahl ≥50.000/microL (transfusionsunabhängig für mindestens 1 Woche)

• Angemessene Nierenfunktion definiert als:

  • Kreatinin-Clearance oder geschätzte Radioisotopen-GFR ≥70 ml/min/1,73m2 oder
  • Serumkreatinin < 2x Obergrenze des Normalwertes (ULN) basierend auf Alter/Geschlecht

• Angemessene Leberfunktion definiert als:

  • Gesamtbilirubin <1,5x ULN für Alter UND
  • SGPT (ALT) ≤5x ULN für das Alter (oder ≤225 U/L). Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für SGPT (ALT) 45 U/l.

• Angemessene Funktion des zentralen Nervensystems, definiert als:

  • Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn die Anfälle mit Antikonvulsiva gut kontrolliert werden
  • ZNS-Toxizität ≤ Grad 2

• Angemessene Herzfunktion definiert als:

  • Verkürzungsanteil von ≥ 27 % durch ECHO ODER
  • Ejektionsfraktion ≥ 50 % laut ECHO oder kontrollierter Radionuklidstudie

• Ausreichende Lungenfunktion definiert als:

  • Keine Hinweise auf Ruhedyspnoe, keine Belastungsintoleranz, kein chronischer Sauerstoffbedarf und Raumluftpulsoximetrie > 94 % bei klinischer Indikation zur Pulsoximetrie

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die schwanger sind oder stillen
• Nur Patienten mit erhöhten Katecholaminen (>2x ULN) oder nur mit Knochenmarkserkrankung.
• Die Patienten dürfen mindestens 7 Tage vor der Aufnahme keine systemischen Steroiddosen von 0,5 mg/kg/Tag (Prednisonäquivalent) erhalten haben.
• Die Patienten dürfen mindestens 7 Tage vor der Aufnahme in die Studie keinen CYP3A4-Induktor oder -Inhibitor erhalten haben.
• Bei den Patienten darf keine andere bösartige Erkrankung diagnostiziert worden sein.
• Die Patienten dürfen keinen Durchfall > Grad 2 haben.
• Die Patienten dürfen keine unkontrollierte Infektion haben.
• Patienten mit allergischen Reaktionen vom Grad 4 in der Vorgeschichte auf Anti-GD2-Antikörper oder Reaktionen, die einen Abbruch der Anti-GD2-Therapie erforderten.
• Patienten mit einer signifikanten Erkrankung, die nicht unter die Ausschlusskriterien fällt oder von der erwartet wird, dass sie die Wirkung der Studienwirkstoffe beeinträchtigt oder die Schwere der durch die Studienbehandlung verursachten Toxizitäten verstärkt.