Infusiones de células NK con irinotecán, temozolomida y dinutuximab (STING)

Criterios de inclusión:

• Menos de 30 años de edad cuando se registró en el estudio.
• Los pacientes deben tener una verificación histológica de neuroblastoma (NBL) o ganglioneuroblastoma o células NBL en la médula ósea con catecolaminas urinarias elevadas.

• Esperanza de vida > 2 meses, Y uno de los siguientes:

  • enfermedad recurrente; o
  • Primer episodio de enfermedad progresiva (lesión nueva, aumento de tamaño, médula ósea negativa previa) durante la terapia mielosupresora inicial de inducción con múltiples fármacos; o
  • Enfermedad primaria resistente/refractaria (se cumplen los criterios de respuesta parcial, mixta y estable) después de completar al menos 4 ciclos de quimioterapia de inducción con múltiples fármacos de inducción

• Uno de los siguientes:

  • Los pacientes deben tener un tumor medible o evaluable definido como: a) Tumor medible en MRI o CT obtenido dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio; Medible se define como ≥ 10 mm en al menos una dimensión Y que tiene una captación positiva en la exploración con MIBG I-123 ("ávido de MIBG") o demuestra un aumento de la captación de FDG en 18F-FDG PET-CT o PET-MRI ("PET-ávido" ); O b) Tumor evaluable mediante exploración con I-123 MIBG dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio, definido como captación positiva en un mínimo de un sitio;
  • La enfermedad medible o evaluable debe representar enfermedad recurrente después de completar la terapia o enfermedad progresiva durante la terapia o enfermedad refractaria durante la inducción;
  • Los pacientes con enfermedad refractaria que no son ávidos en la exploración con MIBG y no tienen una mayor captación de FDG en la PET deben tener un NBL viable comprobado por biopsia;
  • Los nuevos sitios de tejido blando que son ávidos de MIBG o PET no requieren biopsia siempre que el diagnóstico inicial de NBL confirmado histológicamente antes de la terapia actual

• Los pacientes deben haber progresado durante o después de completar la terapia de primera línea. Los agentes considerados como parte de la terapia de primera línea incluirían quimioterapia, radioterapia, trasplante autólogo de células madre, retinoides, inmunoterapia con agentes anti GD2, terapias celulares o I-131 MIBG, y la terapia de primera línea se define como cualquier combinación de estos agentes definidos en regímenes publicados o ensayos clínicos de grupos cooperativos actuales para el tratamiento exitoso de ese cáncer. Es posible que la terapia no se haya recibido más recientemente que los plazos definidos a continuación:

  • Quimioterapia mielosupresora: al menos 14 días desde la finalización de la terapia mielosupresora
  • Biológico: al menos 7 días desde la finalización de la terapia con retinoides o biológicos no mielosupresores
  • Radiación: al menos 4 semanas desde la finalización de la radiación en cualquier sitio identificado como lesión diana. La radiación paliativa está permitida en sitios que no se utilizan para medir la respuesta.
  • Trasplante de células madre (SCT): al menos 6 semanas después del trasplante autólogo de células madre o de las infusiones de células madre, siempre que se hayan cumplido los criterios hematológicos
  • Terapia con 131I-MIBG: al menos 6 semanas después del tratamiento terapéutico con MIBG
  • Terapias celulares: al menos 6 semanas después de cualquier tratamiento de terapia celular (p. ej., terapia previa con NK, CAR-T)

Los sujetos que hayan recibido previamente anticuerpos monoclonales anti-GD2 para terapia biológica o para imágenes de tumores son elegibles.

Los sujetos que han recibido infusiones de médula autóloga o infusiones de células madre autólogas que se purgaron con anticuerpos monoclonales unidos a microesferas son elegibles.

Sin tratamiento con irinotecán y/o temozolomida en los últimos 6 meses.

• Función adecuada de la médula ósea, definida como:

  • Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥500/microL. Los pacientes no deben haber recibido factores de crecimiento mieloide de acción prolongada (p. ej., Neulasta) dentro de los 14 días o factores de crecimiento mieloide de acción corta (p. ej., Neupogen) dentro de los 7 días previos al ingreso al estudio.
  • Recuento de plaquetas ≥50.000/microL (independiente de transfusión durante al menos 1 semana)

• Función renal adecuada definida como:

  • Depuración de creatinina o TFG radioisótopo estimada ≥ 70 ml/min/1,73 m2 o
  • Creatinina sérica < 2 veces el límite superior de lo normal (ULN) según la edad/sexo

• Función hepática adecuada definida como:

  • Bilirrubina total <1,5x LSN para la edad Y
  • SGPT (ALT) ≤5x LSN para la edad (o ≤225 U/L). Para los fines de este estudio, el ULN para SGPT (ALT) es 45 U/L.

• Función adecuada del sistema nervioso central definida como:

  • Los pacientes con trastornos convulsivos pueden inscribirse si las convulsiones están bien controladas con anticonvulsivos.
  • Toxicidad del SNC ≤ Grado 2

• Función cardíaca adecuada definida como:

  • Fracción de acortamiento de ≥ 27% por ECHO O
  • Fracción de eyección ≥ 50% por ECHO o estudio de radionúclidos sincronizados

• Función pulmonar adecuada definida como:

  • Sin evidencia de disnea en reposo, sin intolerancia al ejercicio, sin requerimiento crónico de oxígeno y pulsioximetría con aire ambiente > 94 % si hay una indicación clínica para pulsioximetría

Criterio de exclusión:

• Pacientes que están embarazadas o amamantando
• Pacientes con catecolaminas elevadas (>2x LSN) solamente o enfermedad de la médula ósea solamente.
• Los pacientes no deben haber recibido dosis de 0,5 mg/kg/día (equivalente a prednisona) de esteroides sistémicos durante al menos 7 días antes de la inscripción.
• Los pacientes no deben haber recibido el inductor o inhibidor de CYP3A4 durante al menos 7 días antes de la inscripción en el estudio.
• Los pacientes no deben haber sido diagnosticados con ninguna otra neoplasia maligna.
• Los pacientes no deben tener diarrea > Grado 2.
• Los pacientes no deben tener una infección no controlada.
• Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas de Grado 4 a anticuerpos anti-GD2 o reacciones que requirieron la interrupción de la terapia anti-GD2.
• Pacientes con una enfermedad significativa que no está cubierta por los criterios de exclusión o que se espera que interfiera con la acción de los agentes del estudio o aumente la gravedad de las toxicidades experimentadas por el tratamiento del estudio.