Инфузии NK-клеток с иринотеканом, темозоломидом и динутуксимабом (STING)

Критерии включения:

• Возраст менее 30 лет на момент регистрации в исследовании.
• Пациенты должны иметь гистологическую верификацию нейробластомы (НБЛ) или ганглионейробластомы или клеток НБЛ в костном мозге с повышенным содержанием катехоламинов в моче.

• Ожидаемая продолжительность жизни > 2 месяцев И один из следующих признаков:

  • Рецидивирующее заболевание; или
  • Первый эпизод прогрессирующего заболевания (новое поражение, увеличение в размерах, предыдущий отрицательный результат костного мозга) во время начальной мультимедикаментозной индукционной миелосупрессивной терапии; или
  • Первично-резистентное/рефрактерное заболевание (соблюдены критерии частичного, смешанного, стабильного ответа) после завершения не менее 4 циклов индукционной полимедикаментозной индукционной химиотерапии

• Одно из следующего:

  • Пациенты должны иметь поддающуюся измерению или оценке опухоль, определяемую как: а) опухоль, поддающаяся измерению на МРТ или КТ, полученная в течение 4 недель до включения в исследование; Измеримый определяется как ≥ 10 мм по крайней мере в одном измерении И имеет положительное поглощение при сканировании I-123 MIBG («MIBG-любящий») или демонстрирует повышенное поглощение ФДГ при ПЭТ-КТ или ПЭТ-МРТ с 18F-ФДГ («ПЭТ-активный» ); ИЛИ b) оцениваемая опухоль с помощью сканирования I-123 MIBG в течение 4 недель до включения в исследование, определяемая как положительное поглощение как минимум в одном месте;
  • Измеряемое или оцениваемое заболевание должно представлять собой рецидив заболевания после завершения терапии или прогрессирующее заболевание во время терапии или рефрактерное заболевание во время индукции;
  • Пациенты с рефрактерным заболеванием, которые не проявляют активности при сканировании MIBG и не имеют повышенного поглощения ФДГ при ПЭТ, должны иметь подтвержденный биопсией жизнеспособный НБЛ;
  • Новые участки мягких тканей, которые являются активными MIBG или ПЭТ, не требуют биопсии, если первоначальный гистологически подтвержденный диагноз НБЛ до текущей терапии

• Пациенты должны были прогрессировать во время или после завершения передовой терапии. Агенты, считающиеся частью передовой терапии, включают химиотерапию, лучевую терапию, трансплантацию аутологичных стволовых клеток, ретиноиды, иммунотерапию агентами против GD2, клеточную терапию или I-131 MIBG, а передовую терапию определяют как любую комбинацию этих агентов, определенных в опубликованных схемах или текущих совместных групповых клинических испытаниях для успешного лечения этого рака. Терапия могла быть получена не позднее временных рамок, определенных ниже:

  • Миелосупрессивная химиотерапия: не менее 14 дней после завершения миелосупрессивной терапии.
  • Биологические: не менее 7 дней после завершения терапии немиелосупрессивными биологическими препаратами или ретиноидами.
  • Облучение: не менее 4 недель после завершения облучения любого участка, определенного как целевое поражение. Паллиативное облучение разрешено для участков, не используемых для измерения ответа
  • Трансплантация стволовых клеток (SCT): не менее 6 недель после трансплантации аутологичных стволовых клеток или инфузий стволовых клеток, если соблюдены гематологические критерии.
  • Терапия 131I-MIBG: не менее 6 недель после терапевтического лечения MIBG.
  • Клеточная терапия: не менее 6 недель после любого лечения клеточной терапией (например, предшествующей терапии NK, CAR-T)

Субъекты, которые ранее получали моноклональные антитела против GD2 для биологической терапии или для визуализации опухоли, имеют право на участие.

Субъекты, которые получили аутологичные инфузии костного мозга или аутологичные инфузии стволовых клеток, очищенные с использованием моноклонального антитела, связанного с гранулами, имеют право на участие.

Отсутствие лечения иринотеканом и/или темозоломидом в течение последних 6 мес.

• Адекватная функция костного мозга, определяемая как:

  • Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥500/мкл. Пациенты не должны были получать миелоидные факторы роста длительного действия (например, Neulasta) в течение 14 дней или миелоидные факторы роста короткого действия (например, Neupogen) в течение 7 дней после включения в исследование.
  • Количество тромбоцитов ≥50 000/мкл (независимо от переливания в течение как минимум 1 недели)

• Адекватная функция почек определяется как:

  • Клиренс креатинина или расчетная радиоизотопная СКФ ≥70 мл/мин/1,73 м2 или
  • Креатинин сыворотки < 2x верхняя граница нормы (ВГН) в зависимости от возраста/пола

• Адекватная функция печени определяется как:

  • Общий билирубин <1,5x ULN для возраста И
  • SGPT (ALT) ≤5x ULN для возраста (или ≤225 U/L). Для целей данного исследования ВГН для SGPT (ALT) составляет 45 ЕД/л.

• Адекватная функция центральной нервной системы определяется как:

  • Пациенты с судорожными расстройствами могут быть включены в исследование, если судороги хорошо контролируются противосудорожными препаратами.
  • Токсичность ЦНС ≤ степени 2

• Адекватная функция сердца определяется как:

  • Фракция укорочения ≥ 27% по ЭХО ИЛИ
  • Фракция выброса ≥ 50 % по данным ЭХО или радионуклидного исследования со стробированием

• Адекватная функция легких определяется как:

  • Нет признаков одышки в покое, непереносимости физической нагрузки, хронической потребности в кислороде и пульсоксиметрии воздуха в помещении > 94% при наличии клинических показаний для пульсоксиметрии

Критерий исключения:

• Пациенты, которые беременны или кормят грудью
• Пациенты только с повышенным уровнем катехоламинов (> 2x ULN) или только с заболеванием костного мозга.
• Пациенты не должны получать системные стероиды в дозе 0,5 мг/кг/день (эквивалент преднизолона) в течение как минимум 7 дней до включения в исследование.
• Пациенты не должны получать индуктор или ингибитор CYP3A4 по крайней мере за 7 дней до включения в исследование.
• У пациентов не должно быть диагностировано какое-либо другое злокачественное новообразование.
• У пациентов не должно быть диареи > 2 степени.
• У пациентов не должно быть неконтролируемой инфекции.
• Пациенты с аллергическими реакциями 4 степени на анти-GD2-антитела или реакциями, требующими прекращения анти-GD2-терапии.
• Пациенты со значительным заболеванием, которое не подпадает под критерии исключения или которое, как ожидается, будет мешать действию исследуемых агентов или увеличивать тяжесть токсичности, возникающей в результате исследуемого лечения.