Infusioni di cellule NK con irinotecan, temozolomide e dinutuximab (STING)

Criterio di inclusione:

• Età inferiore a 30 anni al momento dell'iscrizione allo studio.
• I pazienti devono avere una verifica istologica di neuroblastoma (NBL) o ganglioneuroblastoma o cellule NBL nel midollo osseo con elevate catecolamine nelle urine.

• Aspettativa di vita >2 mesi E uno dei seguenti:

  • malattia ricorrente; O
  • Primo episodio di malattia progressiva (nuova lesione, aumento delle dimensioni, precedente midollo osseo negativo) durante la terapia mielosoppressiva di induzione multifarmaco iniziale; O
  • Malattia primaria resistente/refrattaria (criteri di risposta parziale, mista, stabile soddisfatti) dopo aver completato almeno 4 cicli di chemioterapia di induzione multifarmaco di induzione

• Uno dei seguenti:

  • I pazienti devono avere un tumore misurabile o valutabile definito come: a) Tumore misurabile su MRI o CT ottenuto entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio; Misurabile è definito come ≥ 10 mm in almeno una dimensione E che ha un assorbimento positivo alla scansione I-123 MIBG ("MIBG avid") o dimostra un aumento dell'assorbimento di FDG su 18F-FDG PET-CT o PET-MRI ("PET-avid" ); OPPURE b) Tumore valutabile mediante scansione I-123 MIBG entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio, definito come captazione positiva in almeno un sito;
  • La malattia misurabile o valutabile deve rappresentare una malattia ricorrente dopo il completamento della terapia o una malattia progressiva in terapia o una malattia refrattaria durante l'induzione;
  • I pazienti con malattia refrattaria che non sono avidi alla scansione MIBG e non hanno aumentato assorbimento di FDG alla PET devono avere un NBL vitale dimostrato dalla biopsia;
  • I nuovi siti di tessuto molle che sono MIBG avid o PET avid non richiedono biopsia fintanto che la diagnosi iniziale di NBL confermata istologicamente prima della terapia attuale

• I pazienti devono essere progrediti durante o dopo il completamento della terapia di prima linea. Gli agenti considerati parte della terapia di prima linea includerebbero la chemioterapia, la radioterapia, il trapianto di cellule staminali autologhe, i retinoidi, l'immunoterapia con agenti anti GD2, le terapie cellulari o I-131 MIBG e la terapia di prima linea è definita come qualsiasi combinazione di questi agenti definiti in regimi pubblicati o in studi clinici di gruppo cooperativo in corso per il successo del trattamento di quel cancro. La terapia potrebbe non essere stata ricevuta più di recente rispetto ai tempi definiti di seguito:

  • Chemioterapia mielosoppressiva: almeno 14 giorni dal completamento della terapia mielosoppressiva
  • Biologici: almeno 7 giorni dal completamento della terapia con biologici o retinoidi non mielosoppressivi
  • Radiazione: almeno 4 settimane dal completamento della radiazione in qualsiasi sito identificato come lesione target. Le radiazioni palliative sono consentite ai siti non utilizzati per misurare la risposta
  • Trapianto di cellule staminali (SCT): almeno 6 settimane dopo il trapianto autologo di cellule staminali o le infusioni di cellule staminali, purché siano stati soddisfatti i criteri ematologici
  • Terapia con 131I-MIBG: almeno 6 settimane dopo il trattamento terapeutico con MIBG
  • Terapie cellulari: almeno 6 settimane dopo qualsiasi trattamento di terapia cellulare (ad esempio, precedente terapia NK, CAR-T)

Sono ammissibili i soggetti che hanno precedentemente ricevuto anticorpi monoclonali anti-GD2 per la terapia biologica o per l'imaging del tumore.

Sono ammissibili i soggetti che hanno ricevuto infusioni di midollo autologo o infusioni di cellule staminali autologhe che sono state eliminate utilizzando anticorpi monoclonali legati a microsfere.

Nessun trattamento con irinotecan e/o temozolomide negli ultimi 6 mesi.

• Adeguata funzionalità del midollo osseo, definita come:

  • Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) ≥500/microL. I pazienti non devono aver ricevuto fattori di crescita mieloide a lunga durata d'azione (ad es. Neulasta) entro 14 giorni o fattori di crescita mieloide a breve durata d'azione (ad es. Neupogen) entro 7 giorni dall'ingresso nello studio.
  • Conta piastrinica ≥50.000/microL (indipendente dalle trasfusioni per almeno 1 settimana)

• Adeguata funzionalità renale definita come:

  • Clearance della creatinina o GFR radioisotopico stimato ≥70 ml/min/1,73 m2 O
  • Creatinina sierica < 2 volte il limite superiore della norma (ULN) in base all'età/sesso

• Adeguata funzionalità epatica definita come:

  • Bilirubina totale <1,5x ULN per età E
  • SGPT (ALT) ≤5x ULN per età (o ≤225 U/L). Ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT (ALT) è 45 U/L.

• Adeguata funzione del sistema nervoso centrale definita come:

  • I pazienti con disturbi convulsivi possono essere arruolati se le crisi sono ben controllate dagli anticonvulsivanti
  • Tossicità del SNC ≤ Grado 2

• Adeguata funzione cardiaca definita come:

  • Frazione di accorciamento ≥ 27% mediante ECHO OR
  • Frazione di eiezione ≥ 50% mediante ECHO o studio gated sui radionuclidi

• Adeguata funzione polmonare definita come:

  • Nessuna evidenza di dispnea a riposo, nessuna intolleranza all'esercizio, nessuna richiesta cronica di ossigeno e pulsossimetria in aria ambiente > 94% se esiste un'indicazione clinica per la pulsossimetria

Criteri di esclusione:

• Pazienti in gravidanza o allattamento
• Pazienti con solo catecolamine elevate (>2x ULN) o solo con malattia del midollo osseo.
• I pazienti non devono aver ricevuto dosi di 0,5 mg/kg/giorno (equivalenti a prednisone) di steroidi sistemici per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento.
• I pazienti non devono aver ricevuto l'induttore o l'inibitore del CYP3A4 per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
• Ai pazienti non devono essere stati diagnosticati altri tumori maligni.
• I pazienti non devono avere > diarrea di grado 2.
• I pazienti non devono avere un'infezione incontrollata.
• Pazienti con anamnesi di reazioni allergiche di grado 4 agli anticorpi anti-GD2 o reazioni che hanno richiesto l'interruzione della terapia anti-GD2.
• Pazienti con una malattia significativa che non rientra nei criteri di esclusione o che si prevede possa interferire con l'azione degli agenti in studio o aumentare la gravità delle tossicità sperimentate dal trattamento in studio.