Infuze NK buněk s irinotekanem, temozolomidem a dinutuximabem (STING)

Kritéria pro zařazení:

• Věk méně než 30 let při registraci ve studii.
• Pacienti musí mít histologickou verifikaci neuroblastomu (NBL) nebo ganglioneuroblastomu nebo buněk NBL v kostní dřeni se zvýšenými katecholaminy v moči.

• Očekávaná délka života > 2 měsíce A jedno z následujících:

  • Recidivující onemocnění; nebo
  • První epizoda progresivního onemocnění (nová léze, zvětšení velikosti, předchozí negativní kostní dřeň) během úvodní vícelékové, indukční myelosupresivní terapie; nebo
  • Primární rezistentní/rezistentní onemocnění (splněna kritéria částečné, smíšené, stabilní odpovědi) po dokončení alespoň 4 cyklů indukční vícelékové indukční chemoterapie

• Jedna z následujících:

  • Pacienti musí mít měřitelný nebo hodnotitelný nádor definovaný jako: a) Měřitelný nádor na MRI nebo CT získaný během 4 týdnů před vstupem do studie; Měřitelná je definována jako ≥ 10 mm v alespoň jednom rozměru A která má pozitivní absorpci na I-123 MIBG skenu ("MIBG avid") nebo vykazuje zvýšenou absorpci FDG na 18F-FDG PET-CT nebo PET-MRI ("PET-avid" ); NEBO b) Hodnotitelný tumor pomocí I-123 MIBG skenu během 4 týdnů před vstupem do studie, definovaný jako pozitivní příjem minimálně na jednom místě;
  • Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění musí představovat recidivující onemocnění po dokončení terapie nebo progresivní onemocnění při terapii nebo refrakterní onemocnění během indukce;
  • Pacienti s refrakterním onemocněním, kteří nejsou avidní na MIBG skenu a nemají zvýšený příjem FDG na PET, musí mít biopsii prokázanou životaschopnou NBL;
  • Nová místa měkkých tkání, která jsou avidní MIBG nebo PET, nevyžadují biopsii, pokud je před současnou terapií počáteční histologicky potvrzená diagnóza NBL

• Pacienti musí během nebo po dokončení první linie terapie progredovat. Látky považované za součást frontové terapie zahrnují chemoterapii, radiační terapii, autologní transplantaci kmenových buněk, retinoidy, imunoterapii anti GD2 látkami, buněčné terapie nebo I-131 MIBG a frontová terapie je definována jako jakákoli kombinace těchto definovaných látek. v publikovaných režimech nebo současných kooperativních skupinových klinických studiích pro úspěšnou léčbu této rakoviny. Terapie možná nebyla přijata v nedávné době, než jsou časové rámce definované níže:

  • Myelosupresivní chemoterapie: Nejméně 14 dní od ukončení myelosupresivní terapie
  • Biologické: Minimálně 7 dní od ukončení léčby nemyelosupresivním biologickým nebo retinoidem
  • Ozáření: Nejméně 4 týdny od dokončení ozařování na jakékoli místo identifikované jako cílová léze. Paliativní záření je povoleno na místa, která se nepoužívají k měření odezvy
  • Transplantace kmenových buněk (SCT): Nejméně 6 týdnů po autologní transplantaci kmenových buněk nebo infuzích kmenových buněk, pokud byla splněna hematologická kritéria
  • Terapie 131I-MIBG: Nejméně 6 týdnů po terapeutické léčbě MIBG
  • Buněčné terapie: Alespoň 6 týdnů po jakékoli léčbě buněčnou terapií (např. předchozí terapií NK, CAR-T)

Subjekty, které dříve dostávaly anti-GD2 monoklonální protilátky pro biologickou terapii nebo pro zobrazování nádorů, jsou způsobilé.

Subjekty, které dostaly autologní infuze kostní dřeně nebo infuze autologních kmenových buněk, které byly vyčištěny pomocí monoklonální protilátky spojené s kuličkami, jsou způsobilé.

Žádná léčba irinotekanem a/nebo temozolomidem během posledních 6 měsíců.

• Přiměřená funkce kostní dřeně, definovaná jako:

  • Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥500/mikroL. Pacienti nesměli dostávat dlouhodobě působící myeloidní růstové faktory (např. Neulasta) během 14 dnů nebo krátkodobě působící myeloidní růstové faktory (např. Neupogen) během 7 dnů od vstupu do studie.
  • Počet krevních destiček ≥ 50 000/mikroL (nezávisle na transfuzi po dobu alespoň 1 týdne)

• Přiměřená funkce ledvin definovaná jako:

  • Clearance kreatininu nebo odhadovaná radioizotopová GFR ≥70 ml/min/1,73 m2 nebo
  • Sérový kreatinin < 2x horní hranice normálu (ULN) na základě věku/pohlaví

• Přiměřená funkce jater definovaná jako:

  • Celkový bilirubin <1,5x ULN pro věk A
  • SGPT (ALT) ≤ 5x ULN pro věk (nebo ≤ 225 U/L). Pro účely této studie je ULN pro SGPT (ALT) 45 U/L.

• Přiměřená funkce centrálního nervového systému definovaná jako:

  • Pacienti se záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud jsou záchvaty dobře kontrolovány antikonvulzivními léky
  • Toxicita CNS ≤ 2. stupeň

• Přiměřená srdeční funkce definovaná jako:

  • Zkrácení frakce ≥ 27 % pomocí ECHO OR
  • Ejekční frakce ≥ 50 % podle ECHO nebo gated radionuklidové studie

• Adekvátní plicní funkce definovaná jako:

  • Žádné známky klidové dušnosti, žádná nesnášenlivost zátěže, žádná chronická potřeba kyslíku a pokojová vzduchová pulzní oxymetrie > 94 %, pokud existuje klinická indikace pro pulzní oxymetrii

Kritéria vyloučení:

• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící
• Pacienti pouze se zvýšenými katecholaminy (>2x ULN) nebo pouze s onemocněním kostní dřeně.
• Pacienti nesmějí dostávat dávky 0,5 mg/kg/den (ekvivalent prednisonu) systémových steroidů alespoň 7 dní před zařazením do studie.
• Pacienti nesmí dostávat induktor nebo inhibitor CYP3A4 alespoň 7 dní před zařazením do studie.
• U pacientů nesmí být diagnostikována žádná jiná malignita.
• Pacienti nesmí mít průjem > 2. stupně.
• Pacienti nesmí mít nekontrolovanou infekci.
• Pacienti s anamnézou alergických reakcí 4. stupně na protilátky anti-GD2 nebo reakcemi, které vyžadovaly přerušení léčby anti-GD2.
• Pacienti se závažným onemocněním, na které se nevztahují kritéria vyloučení nebo u kterého se očekává, že bude interferovat s působením studovaných látek nebo že bude zvyšovat závažnost toxických účinků pociťovaných při studijní léčbě.