Peptides Frameshift d'enfants atteints de NF1

I. Objectifs et buts spécifiques

A. Objectifs :

Déterminer si les enfants et les jeunes adultes atteints de NF1 et de gliomes de bas grade (LGG) ou de neurofibromes plexiformes (PN) ont un profil de protéine peptidique de décalage de cadre spécifique et si un vaccin spécifique à la maladie créé pour traiter ces mutations et variantes de décalage de cadre peut être développé.

B. Objectifs principaux :

1. Déterminer le profil peptidique de décalage de cadre des enfants et des jeunes adultes avec NF1 et LGG actifs, NF1 et PN actifs, et NF1 et aucune preuve de LGG ou PN actifs.
2. Déterminer si les profils peptidiques de décalage de cadre des enfants et des jeunes adultes atteints de NF1 dans chacune des populations d'intérêt diffèrent.
3. Déterminer si des profils peptidiques de décalage de cadre spécifiques peuvent être utilisés pour créer un vaccin spécifique à une maladie pour les enfants et les jeunes adultes atteints de NF1 et de LGG ou de PN.

C. Objectifs secondaires :

1. Évaluer l'impact de l'âge, du sexe, des antécédents familiaux de NF, de l'état de la maladie (stable, progressif ou répondant) et du traitement sur les profils peptidiques de décalage de cadre des enfants et des jeunes adultes atteints de NF1 et de LGG ou de PN actifs.
2. Évaluer l'impact du type de mutation NF1 sur les profils peptidiques de décalage de cadre trouvés.

II. Arrière plan

A. Neurofibromatose de type 1

La neurofibromatose de type I (NF1) est une maladie génétique qui affecte 1 personne sur 3000 causée par une mutation germinale hétérozygote du gène NF1 situé sur le chromosome 17. Héritée en tant que gène autosomique dominant, la mutation est pénétrante à 100 % et se manifeste par de multiples complications, dont beaucoup peuvent inhiber de manière significative la capacité d'un individu à fonctionner dans la vie quotidienne et, dans certains cas, peuvent mettre la vie en danger (Viskochil et al., 1990, Wallace et al., 1990). A ce jour, seule une association variable a été faite entre le type de mutation présente et le phénotype de l'individu atteint. Certaines manifestations de la NF1, telles que les taches café au lait et les fibromes dermiques, sont extrêmement courantes tandis que d'autres, bien que moins fréquentes, peuvent entraîner de graves dysfonctionnements neurologiques ou d'autres organes (Ferner et al., 2007). Deux des manifestations les plus courantes liées à la NF1 sont les neurofibromes plexiformes et les gliomes, en particulier les gliomes affectant le système visuel. Le traitement pour les deux est actuellement sous-optimal, mais de nouvelles approches moléculaires et immunologiques promettent de meilleurs résultats (Khatua et al., 2018).

Les gliomes peuvent se développer dès la petite enfance avec un pic initial de diagnostic entre 3 et 5 ans (Schmandt & Packer, 2000, Khatua et al., 2018). Au moment de la détection clinique, il existe souvent une morbidité importante associée à la tumeur, entraînant fréquemment une déficience visuelle irréversible, qui peut s'aggraver à mesure que ces tumeurs du nerf optique et du chiasma progressent. Des thérapies sont actuellement disponibles pour ralentir ou stopper la croissance de ces lésions ; cependant, ces thérapies n'arrêtent souvent pas la perte visuelle, entraînent rarement une amélioration visuelle et peuvent n'avoir qu'un effet transitoire. Les gliomes peuvent également apparaître dans différentes zones du cerveau, en particulier dans le tronc cérébral plus tard dans l'enfance et au début de l'âge adulte. Lorsque ces tumeurs deviennent actives chez les adolescents ou les jeunes adultes, elles peuvent muter en astrocytomes pilocytaires anaplasiques plus agressifs et devenir résistantes au traitement. Ces gliomes plus agressifs sont une cause potentielle de décès chez les patients atteints de NF1.

Les neurofibromes plexiformes peuvent survenir chez jusqu'à 60 % des patients atteints de NF1 et peuvent entraîner une défiguration grave et une atteinte neurologique par compression de la moelle épinière ou des nerfs périphériques (Packer et al., 2018). Selon l'emplacement, les neurofibromes plexiformes peuvent également entraîner une atteinte respiratoire grave ou un dysfonctionnement urologique. Bien que l'on pense qu'il s'agit de manifestations congénitales, beaucoup peuvent ne devenir évidentes ou symptomatiques que plus tard dans la vie. Entre 6 et 13 % des neurofibromes plexiformes vont muter en lésions malignes de la gaine nerveuse périphérique, qui répondent généralement mal aux options thérapeutiques actuelles et peuvent entraîner la mort.

Les patients atteints de NF1 ont une espérance de vie raccourcie par rapport à ceux qui n'en ont pas en raison, en partie, des neurofibromes plexiformes dévastateurs, des tumeurs malignes de la gaine des nerfs périphériques et des gliomes qu'ils développent (Packer et al., 2018). Une question cliniquement importante chez les patients atteints de NF1 est de savoir si le diagnostic et le traitement des tumeurs naissantes entraîneront de meilleurs résultats et diminueront la probabilité de progression maligne de ces tumeurs. Les progrès récents de l'imagerie et du traitement des images ont amélioré la précision et le détail de la visualisation de la masse tumorale en croissance, cependant, il serait idéal de développer un test sanguin capable d'indiquer le statut de ces enfants NF1. Des interventions précoces avec de meilleurs traitements peuvent s'avérer plus efficaces et moins nocives pour le patient que des traitements plus agressifs nécessaires à un stade ultérieur de la maladie. De plus, le traitement par des approches immunothérapeutiques, en particulier le développement d'un vaccin pour prévenir l'apparition ou la progression des gliomes et des neurofibromes plexiformes, est une intervention potentiellement salvatrice de fonctions et vitale.

III. Méthodes

Chaque participant inscrit subira une prise de sang unique, recueillant jusqu'à 10 ml. Les sites d'étude obtiendront également des informations démographiques et cliniques de base.