Frameshift-peptider til barn med NF1

I. Mål og spesifikke mål

A. Mål:

For å finne ut om barn og unge voksne med NF1 og enten lavgradige gliomer (LGGs) eller plexiforme nevrofibromer (PNs) har en spesifikk rammeskift peptidproteinprofil og om en sykdomsspesifikk vaksine laget for å adressere disse rammeskiftemutasjonene og variantene kan utvikles.

B. Primære mål:

1. Bestem rammeskifte-peptidprofilen til barn og unge voksne med NF1 og aktive LGG-er, NF1 og aktive PN-er, og NF1 og ingen bevis for aktive LGG-er eller PN-er.
2. Bestem om rammeforskyvningspeptidprofilene til barn og unge voksne med NF1 i hver av populasjonene av interesse er forskjellige.
3. Bestem om spesifikke frameshift-peptidprofiler kan brukes til å lage en sykdomsspesifikk vaksine for barn og unge voksne med NF1 og enten LGG-er eller PN-er.

C. Sekundære mål:

1. For å vurdere innvirkningen av alder, kjønn, familiehistorie av NF, sykdomstilstand (stabil, progressiv eller responderende) og behandling på rammeskiftende peptidprofiler til barn og unge voksne med NF1 og aktive LGG-er eller PN-er.
2. For å vurdere virkningen av NF1-mutasjonstype på rammeforskyvningspeptidprofilene som ble funnet.

II. Bakgrunn

A. Nevrofibromatose type 1

Neurofibromatosis Type I (NF1) er en genetisk lidelse som rammer 1 av 3000 individer forårsaket av en kimlinje heterozygot mutasjon av NF1-genet lokalisert på kromosom 17. Arvet som et autosomalt dominant gen, er mutasjonen 100 % penetrerende og manifesteres av flere komplikasjoner, hvorav mange kan hemme et individs evne til å fungere i dagliglivet betydelig, og i noen tilfeller kan være livstruende (Viskochil et al., 1990, Wallace et al., 1990). Til dags dato er det kun gjort en variabel assosiasjon mellom typen mutasjon som er tilstede og fenotypen til det berørte individet. Noen manifestasjoner av NF1, som café au lait-flekker og dermale fibromer, er ekstremt vanlige, mens andre, selv om de er sjeldnere, kan forårsake alvorlig nevrologisk eller annen organdysfunksjon (Ferner et al., 2007). To av de vanligste NF1-relaterte manifestasjonene er plexiforme nevrofibromer og gliomer, spesielt gliomer som påvirker synssystemet. Behandling for begge er foreløpig suboptimal, men nye molekylært målrettede og immunologiske tilnærminger lover forbedrede resultater (Khatua et al., 2018).

Gliomer kan utvikle seg så tidlig som i spedbarnsalderen med en første topp i diagnosen mellom 3 og 5 år (Schmandt & Packer, 2000, Khatua et al., 2018). På tidspunktet for klinisk påvisning er det ofte betydelig tumorassosiert sykelighet som ofte resulterer i irreversibel synshemming, som kan forverres etter hvert som disse svulstene i synsnerven og chiasmen utvikler seg. Terapi er for tiden tilgjengelig for å bremse eller stoppe veksten av disse lesjonene; Imidlertid stopper disse behandlingene ofte ikke synstap, resulterer sjelden i visuell forbedring, og kan bare være til forbigående fordel. Gliomer kan også oppstå i forskjellige områder av hjernen, spesielt i hjernestammen senere i barndommen og tidlig i voksen alder. Når disse svulstene blir aktive hos ungdom eller unge voksne, kan de mutere til mer aggressive anaplastiske pilocytiske astrocytomer og bli resistente mot terapi. Disse mer aggressive gliomene er en potensiell dødsårsak hos pasienter med NF1.

Plexiforme nevrofibromer kan forekomme hos opptil 60 % av NF1-pasienter med potensial til å resultere i alvorlig vansiring og nevrologisk kompromittering ved kompresjon av ryggmargen eller perifere nerver (Packer et al., 2018). Avhengig av lokalisering kan plexiforme nevrofibromer også føre til alvorlig respiratorisk kompromittering eller urologisk dysfunksjon. Selv om det antas å være medfødte manifestasjoner, kan mange ikke bli tydelige eller symptomatiske før senere i livet. Mellom 6-13 % av plexiforme nevrofibromer vil mutere til maligne perifere nerveskjedelesjoner, som vanligvis reagerer dårlig på gjeldende terapeutiske alternativer og kan resultere i død.

Pasienter med NF1 har en forkortet forventet levealder sammenlignet med de uten, delvis på grunn av de ødeleggende plexiforme nevrofibromene, ondartede svulster i perifere nerveskjede og gliomer de utvikler (Packer et al., 2018). Et klinisk viktig spørsmål hos NF1-pasienter er om diagnostisering og behandling av begynnende svulster vil resultere i bedre resultater og redusere sannsynligheten for ondartet progresjon av disse svulstene. Nylige fremskritt innen bildebehandling og bildebehandling har forbedret presisjonen og detaljene i visualiseringen av den voksende tumormassen, men det ville være ideelt å utvikle en blodprøve som kan indikere statusen til disse NF1-barna. Tidlige intervensjoner med bedre behandlinger kan vise seg å være mer effektive og mindre skadelige for pasienten enn mer aggressive behandlinger som trengs på et senere stadium av sykdommen. Videre er behandling med immunterapeutiske tilnærminger, spesielt utvikling av en vaksine for å forhindre forekomst eller progresjon av gliomer og plexiforme nevrofibromer, en potensielt funksjonreddende og livreddende intervensjon.

III. Metoder

Hver registrerte deltaker vil gjennomgå en engangs blodprøvetaking, og samle opp til 10 ml. Studiesteder vil også innhente grunnleggende demografisk og klinisk informasjon.