Péptidos Frameshift de niños con NF1

I. Objetivos y Fines Específicos

A. Objetivos:

Determinar si los niños y adultos jóvenes con NF1 y gliomas de bajo grado (LGG) o neurofibromas plexiformes (PN) tienen un perfil de proteína peptídica de cambio de marco específico y si se puede desarrollar una vacuna específica para la enfermedad creada para abordar estas mutaciones y variantes de cambio de marco.

B. Objetivos principales:

1. Determine el perfil peptídico de cambio de marco de niños y adultos jóvenes con NF1 y LGG activos, NF1 y PN activos y NF1 y sin evidencia de LGG o PN activos.
2. Determinar si difieren los perfiles de péptidos de cambio de marco de niños y adultos jóvenes con NF1 en cada una de las poblaciones de interés.
3. Determinar si se pueden usar perfiles de péptidos de cambio de marco específicos para crear una vacuna específica para una enfermedad para niños y adultos jóvenes con NF1 y LGG o PN.

C. Objetivos secundarios:

1. Evaluar el impacto de la edad, el sexo, los antecedentes familiares de NF, el estado de la enfermedad (estable, progresiva o con respuesta) y el tratamiento en los perfiles peptídicos de cambio de fase de niños y adultos jóvenes con NF1 y LGG o PN activos.
2. Evaluar el impacto del tipo de mutación de NF1 en los perfiles peptídicos de cambio de marco encontrados.

II. Antecedentes

A. Neurofibromatosis tipo 1

La neurofibromatosis tipo I (NF1) es un trastorno genético que afecta a 1 de cada 3000 personas causado por una mutación heterocigota en la línea germinal del gen NF1 ubicado en el cromosoma 17. Heredado como un gen autosómico dominante, la mutación es 100% penetrante y se manifiesta por múltiples complicaciones, muchas de las cuales pueden inhibir significativamente la capacidad de un individuo para funcionar en la vida diaria y, en algunos casos, pueden poner en peligro la vida (Viskochil et al., 1990, Wallace et al., 1990). Hasta la fecha solo se ha realizado una asociación variable entre el tipo de mutación presente y el fenotipo del individuo afectado. Algunas manifestaciones de la NF1, como las manchas café con leche y los fibromas dérmicos, son extremadamente comunes, mientras que otras, aunque menos frecuentes, pueden causar disfunción neurológica grave o de otros órganos (Ferner et al., 2007). Dos de las manifestaciones más comunes relacionadas con la NF1 son los neurofibromas plexiformes y los gliomas, especialmente los gliomas que afectan el sistema visual. El tratamiento para ambos actualmente es subóptimo, sin embargo, los nuevos enfoques inmunológicos y dirigidos molecularmente prometen mejores resultados (Khatua et al., 2018).

Los gliomas pueden desarrollarse ya en la infancia con un pico inicial en el diagnóstico entre las edades de 3 y 5 años (Schmandt & Packer, 2000, Khatua et al., 2018). En el momento de la detección clínica, a menudo existe una morbilidad significativa asociada al tumor que a menudo resulta en una discapacidad visual irreversible, que puede empeorar a medida que progresan estos tumores del nervio óptico y el quiasma. Actualmente hay terapias disponibles para retardar o detener el crecimiento de estas lesiones; sin embargo, estas terapias a menudo no detienen la pérdida visual, rara vez dan como resultado una mejora visual y solo pueden tener un beneficio transitorio. Los gliomas también pueden surgir en diferentes áreas del cerebro, especialmente en el tronco encefálico más adelante en la niñez y en la adultez temprana. Cuando estos tumores se vuelven activos en adolescentes o adultos jóvenes, pueden mutar a astrocitomas pilocíticos anaplásicos más agresivos y volverse resistentes a la terapia. Estos gliomas más agresivos son una posible causa de muerte en pacientes con NF1.

Los neurofibromas plexiformes pueden ocurrir en hasta el 60 % de los pacientes con NF1 y pueden provocar desfiguración grave y compromiso neurológico por compresión de la médula espinal o los nervios periféricos (Packer et al., 2018). Dependiendo de la ubicación, los neurofibromas plexiformes también pueden provocar compromiso respiratorio grave o disfunción urológica. Aunque se cree que son manifestaciones congénitas, es posible que muchas no se vuelvan evidentes o sintomáticas hasta más adelante en la vida. Entre el 6 y el 13 % de los neurofibromas plexiformes mutarán en lesiones malignas de la vaina de los nervios periféricos, que normalmente responden mal a las opciones terapéuticas actuales y pueden causar la muerte.

Los pacientes con NF1 tienen una esperanza de vida más corta en comparación con los que no la tienen debido, en parte, a los devastadores neurofibromas plexiformes, los tumores malignos de la vaina de los nervios periféricos y los gliomas que desarrollan (Packer et al., 2018). Una pregunta clínicamente importante en los pacientes con NF1 es si el diagnóstico y el tratamiento de los tumores incipientes darán como resultado mejores resultados y disminuirán la probabilidad de progresión maligna de esos tumores. Los recientes avances en imagenología y procesamiento de imágenes han mejorado la precisión y el detalle de la visualización de la masa tumoral en crecimiento; sin embargo, sería ideal desarrollar un análisis de sangre capaz de indicar el estado de estos niños NF1. Las intervenciones tempranas con mejores tratamientos pueden resultar más efectivas y menos dañinas para el paciente que los tratamientos más agresivos necesarios en una etapa posterior de la enfermedad. Además, el tratamiento mediante enfoques inmunoterapéuticos, especialmente el desarrollo de una vacuna para prevenir la aparición o progresión de gliomas y neurofibromas plexiformes, es una intervención que puede salvar vidas y salvar funciones.

tercero Métodos

Cada participante inscrito se someterá a una extracción de sangre única, recolectando hasta 10 ml. Los sitios de estudio también obtendrán información demográfica y clínica básica.