Пептиды сдвига рамки считывания у детей с NF1

I. Цель и конкретные задачи

А. Цели:

Определить, имеют ли дети и молодые люди с NF1 и глиомами низкой степени злокачественности (LGG) или плексиформными нейрофибромами (PN) специфический профиль белка пептида сдвига рамки считывания, и можно ли разработать вакцину, специфичную для заболевания, созданную для устранения этих мутаций и вариантов сдвига рамки считывания.

Б. Основные цели:

1. Определите профиль пептидов сдвига рамки считывания у детей и молодых людей с NF1 и активными LGG, NF1 и активными PN и NF1 и отсутствием признаков активных LGG или PN.
2. Определите, различаются ли профили пептидов сдвига рамки считывания у детей и молодых людей с NF1 в каждой из представляющих интерес популяций.
3. Определите, можно ли использовать специфические профили пептидов со сдвигом рамки для создания специфической вакцины для детей и молодых людей с NF1 и LGG или PN.

C. Второстепенные цели:

1. Оценить влияние возраста, пола, семейного анамнеза NF, состояния заболевания (стабильное, прогрессирующее или отвечающее) и лечения на профили пептидов сдвига рамки считывания у детей и молодых людей с NF1 и активными LGG или PN.
2. Оценить влияние типа мутации NF1 на найденные профили пептидов сдвига рамки считывания.

II. Задний план

А. Нейрофиброматоз 1 типа

Нейрофиброматоз типа I (NF1) представляет собой генетическое заболевание, поражающее 1 из 3000 человек, вызванное гетерозиготной мутацией зародышевого гена NF1, расположенного на хромосоме 17. Наследуемая как аутосомно-доминантный ген, мутация обладает 100% пенетрантностью и проявляется множественными осложнениями, многие из которых могут значительно подавлять способность человека функционировать в повседневной жизни, а в некоторых случаях могут угрожать жизни (Viskochil et al., 1990, Уоллес и др., 1990). На сегодняшний день установлена ​​только переменная связь между типом присутствующей мутации и фенотипом пораженного человека. Некоторые проявления NF1, такие как пятна цвета кофе с молоком и дермальные фибромы, чрезвычайно распространены, в то время как другие, хотя и менее частые, могут вызывать тяжелую неврологическую или другую органную дисфункцию (Ferner et al., 2007). Двумя наиболее распространенными проявлениями, связанными с NF1, являются плексиформные нейрофибромы и глиомы, особенно глиомы, поражающие зрительную систему. Лечение обоих в настоящее время неоптимально, однако новые молекулярно-таргетные и иммунологические подходы обещают улучшить результаты (Khatua et al., 2018).

Глиомы могут развиваться уже в младенчестве с начальным пиком диагностики в возрасте от 3 до 5 лет (Schmandt & Packer, 2000, Khatua et al., 2018). Во время клинического обнаружения часто наблюдается значительная заболеваемость, связанная с опухолью, часто приводящая к необратимым нарушениям зрения, которые могут ухудшаться по мере прогрессирования этих опухолей зрительного нерва и хиазмы. В настоящее время доступны методы лечения для замедления или остановки роста этих поражений; однако эти методы лечения часто не останавливают потерю зрения, редко приводят к улучшению зрения и могут иметь лишь временный эффект. Глиомы также могут возникать в различных областях головного мозга, особенно в стволе головного мозга в более позднем детстве и в раннем взрослом возрасте. Когда эти опухоли становятся активными у подростков или молодых людей, они могут мутировать в более агрессивные анапластические пилоцитарные астроцитомы и становиться устойчивыми к терапии. Эти более агрессивные глиомы являются потенциальной причиной смерти пациентов с NF1.

Плексиформные нейрофибромы могут возникать у 60 % пациентов с НФ1 и могут привести к серьезному обезображиванию и неврологическим нарушениям за счет сдавления спинного мозга или периферических нервов (Packer et al., 2018). В зависимости от локализации плексиформные нейрофибромы также могут приводить к тяжелым нарушениям дыхания или урологической дисфункции. Хотя считается, что это врожденные проявления, многие из них могут проявляться или проявляться только в более позднем возрасте. От 6 до 13% плексиформных нейрофибром мутируют в злокачественные поражения оболочек периферических нервов, которые обычно плохо реагируют на современные терапевтические методы и могут привести к смерти.

Пациенты с NF1 имеют более короткую продолжительность жизни по сравнению с пациентами без нее, отчасти из-за разрушительных плексиформных нейрофибром, злокачественных опухолей оболочек периферических нервов и глиом, которые у них развиваются (Packer et al., 2018). Клинически важный вопрос у пациентов с NF1 заключается в том, приведут ли диагностика и лечение начальных опухолей к лучшим результатам и снизят вероятность злокачественного прогрессирования этих опухолей. Недавние достижения в визуализации и обработке изображений повысили точность и детализацию визуализации растущей опухолевой массы, однако было бы идеально разработать анализ крови, способный указывать на статус этих детей с NF1. Ранние вмешательства с лучшим лечением могут оказаться более эффективными и менее вредными для пациента, чем более агрессивные методы лечения, необходимые на более поздних стадиях заболевания. Кроме того, лечение с помощью иммунотерапевтических подходов, особенно разработка вакцины для предотвращения возникновения или прогрессирования глиом и плексиформных нейрофибром, потенциально является вмешательством, сохраняющим функцию и спасающим жизнь.

III. Методы

Каждый зарегистрированный участник будет проходить одноразовый забор крови, собирая до 10 мл. Исследовательские центры также получат базовую демографическую и клиническую информацию.