Frameshift peptidek gyermekeknél NF1-gyel

I. Célkitűzés és konkrét célok

A. Célok:

Annak megállapítására, hogy az NF1-ben és alacsony fokozatú gliomában (LGG) vagy plexiformás neurofibromában (PN) szenvedő gyermekek és fiatal felnőttek rendelkeznek-e specifikus frameshift peptidprofillal, és hogy ki lehet-e fejleszteni egy betegségspecifikus vakcinát, amelyet ezen kereteltolódásos mutációk és változatok kezelésére hoztak létre.

B. Elsődleges célok:

1. Határozza meg az NF1-vel és aktív LGG-vel, NF1-vel és aktív PN-vel, valamint NF1-vel rendelkező gyermekek és fiatal felnőttek kereteltolásos peptidprofilját, és nincs bizonyíték aktív LGG-re vagy PN-re.
2. Határozza meg, hogy az NF1-ben szenvedő gyermekek és fiatal felnőttek kereteltolódásos peptidprofiljai eltérnek-e az egyes érdeklődésre számot tartó populációkban.
3. Határozza meg, hogy a specifikus frameshift peptidprofilok használhatók-e betegség-specifikus vakcina létrehozására NF1-ben és LGG-ben vagy PN-ben szenvedő gyermekek és fiatal felnőttek számára.

C. Másodlagos célok:

1. Az életkor, a nem, az NF családi anamnézisének, a betegségi állapotnak (stabil, progresszív vagy reagálónak) és a kezelésnek az NF1-ben és aktív LGG-ben vagy PN-ben szenvedő gyermekek és fiatal felnőttek frameshift peptidprofiljára gyakorolt ​​hatásának felmérése.
2. Az NF1 mutációtípus hatásának felmérése a talált frameshift peptidprofilokra.

II. Háttér

A. 1. típusú neurofibromatózis

Az I-es típusú neurofibromatózis (NF1) egy genetikai rendellenesség, amely 3000 egyedből 1-et érint, amelyet a 17. kromoszómán található NF1 gén csíravonalbeli heterozigóta mutációja okoz. Az autoszomális domináns génként öröklődő mutáció 100%-ban penetráns, és több szövődményben nyilvánul meg, amelyek közül sok jelentősen gátolhatja az egyén mindennapi életképességét, és bizonyos esetekben életveszélyes is lehet (Viskochil et al., 1990, Wallace és munkatársai, 1990). A mai napig csak változó összefüggést hoztak létre a jelenlévő mutáció típusa és az érintett egyed fenotípusa között. Az NF1 egyes megnyilvánulásai, mint például a café au lait foltok és a bőrfibromák, rendkívül gyakoriak, míg mások, bár ritkábban, súlyos neurológiai vagy egyéb szervi diszfunkciót okozhatnak (Ferner et al., 2007). Az NF1-hez kapcsolódó két leggyakoribb megnyilvánulás a plexiform neurofibrómák és gliomák, különösen a látórendszert érintő gliomák. Jelenleg mindkettő kezelése szuboptimális, azonban az új molekulárisan célzott és immunológiai megközelítések jobb eredményeket ígérnek (Khatua et al., 2018).

A gliomák már csecsemőkorban kialakulhatnak, a diagnózis kezdeti csúcsa 3 és 5 éves kor között jelentkezik (Schmandt és Packer, 2000, Khatua és mtsai, 2018). A klinikai felismerés idején gyakran jelentős daganathoz kapcsolódó morbiditás áll fenn, amely gyakran visszafordíthatatlan látáskárosodáshoz vezet, amely a látóideg és a chiasmus e daganatainak előrehaladtával súlyosbodhat. Jelenleg terápiák állnak rendelkezésre ezen elváltozások növekedésének lassítására vagy leállítására; ezek a terápiák azonban gyakran nem állítják meg a látásvesztést, ritkán eredményeznek látásjavulást, és csak átmeneti előnyökkel járhatnak. A gliómák az agy különböző területein is előfordulhatnak, különösen az agytörzsben később gyermekkorban és korai felnőttkorban. Amikor ezek a daganatok serdülőkben vagy fiatal felnőttekben aktívvá válnak, agresszívebb anaplasztikus pilocytás asztrocitómákká alakulhatnak át, és rezisztenssé válhatnak a terápiával szemben. Ezek az agresszívebb gliomák potenciális halálokot jelentenek az NF1-ben szenvedő betegeknél.

Plexiform neurofibrómák az NF1-betegek akár 60%-ában fordulhatnak elő, és súlyos deformációt és neurológiai kompromittációt okozhatnak a gerincvelő vagy a perifériás idegek összenyomódása miatt (Packer et al., 2018). A helytől függően a plexiform neurofibromák súlyos légzési kompromittációt vagy urológiai diszfunkciót is okozhatnak. Bár úgy vélik, hogy veleszületett megnyilvánulások, sokan csak később válnak nyilvánvalóvá vagy tünetekké. A plexiform neurofibrómák 6-13%-a rosszindulatú perifériás ideghüvely-léziókká mutálódik, amelyek általában rosszul reagálnak a jelenlegi terápiás lehetőségekre, és halálhoz vezethetnek.

Az NF1-ben szenvedő betegek várható élettartama lerövidült azokhoz képest, akik nem részben a pusztító plexiform neurofibromák, rosszindulatú perifériás ideghüvely daganatok és gliomák miatt alakulnak ki (Packer et al., 2018). Klinikailag fontos kérdés az NF1-es betegeknél, hogy a kezdődő daganatok diagnosztizálása és kezelése jobb eredményeket eredményez-e, és csökkenti-e e daganatok rosszindulatú progressziójának valószínűségét. A képalkotás és képfeldolgozás terén elért legújabb fejlemények javították a növekvő tumortömeg vizualizálásának pontosságát és részletességét, azonban ideális lenne egy olyan vérvizsgálat kidolgozása, amely képes lenne kimutatni ezen NF1-es gyermekek állapotát. A jobb kezelésekkel járó korai beavatkozások hatékonyabbnak és a betegre nézve kevésbé károsnak bizonyulhatnak, mint a betegség későbbi szakaszában szükséges agresszívebb kezelések. Ezenkívül az immunterápiás megközelítésekkel történő kezelés, különösen a gliomák és plexiform neurofibromák előfordulásának vagy progressziójának megelőzésére szolgáló vakcina kifejlesztése, potenciálisan funkció- és életmentő beavatkozás.

III. Mód

Minden beiratkozott résztvevő egyszeri vérvételen esik át, legfeljebb 10 ml vérvétellel. A vizsgálati helyszínek alapvető demográfiai és klinikai információkat is kapnak.