Peptídeos frameshift de crianças com NF1

I. Objetivo e Objetivos Específicos

A. Objetivos:

Determinar se crianças e adultos jovens com NF1 e gliomas de baixo grau (LGGs) ou neurofibromas plexiformes (PNs) têm um perfil específico de proteínas peptídicas de deslocamento de estrutura e se uma vacina específica para doenças criada para abordar essas mutações e variantes de deslocamento de estrutura pode ser desenvolvida.

B. Objetivos Primários:

1. Determine o perfil peptídico frameshift de crianças e adultos jovens com NF1 e LGGs ativos, NF1 e PNs ativos e NF1 e nenhuma evidência de LGGs ou PNs ativos.
2. Determine se os perfis de peptídeo frameshift de crianças e adultos jovens com NF1 em cada uma das populações de interesse diferem.
3. Determine se perfis específicos de peptídeos com deslocamento de estrutura podem ser usados ​​para criar uma vacina específica para doenças para crianças e adultos jovens com NF1 e LGGs ou PNs.

C. Objetivos Secundários:

1. Avaliar o impacto da idade, sexo, histórico familiar de NF, estado da doença (estável, progressivo ou responsivo) e tratamento nos perfis de peptídeos frameshift de crianças e adultos jovens com NF1 e LGGs ou PNs ativos.
2. Avaliar o impacto do tipo de mutação NF1 nos perfis de peptídeos frameshift encontrados.

II. Fundo

A. Neurofibromatose Tipo 1

A neurofibromatose tipo I (NF1) é uma doença genética que afeta 1 em cada 3.000 indivíduos causada por uma mutação germinativa heterozigótica do gene NF1 localizado no cromossomo 17. Herdada como um gene autossômico dominante, a mutação é 100% penetrante e manifesta-se por múltiplas complicações, muitas das quais podem inibir significativamente a capacidade de um indivíduo de funcionar na vida diária e, em alguns casos, podem ser fatais (Viskochil et al., 1990, Wallace e outros, 1990). Até o momento, apenas uma associação variável foi feita entre o tipo de mutação presente e o fenótipo do indivíduo afetado. Algumas manifestações da NF1, como manchas café com leite e fibromas dérmicos, são extremamente comuns, enquanto outras, embora menos frequentes, podem causar disfunção neurológica grave ou de outros órgãos (Ferner et al., 2007). Duas das manifestações mais comuns relacionadas à NF1 são neurofibromas e gliomas plexiformes, especialmente gliomas que afetam o sistema visual. Atualmente, o tratamento para ambos está abaixo do ideal, no entanto, novas abordagens moleculares e imunológicas prometem melhores resultados (Khatua et al., 2018).

Os gliomas podem se desenvolver já na infância, com um pico inicial de diagnóstico entre as idades de 3 e 5 anos (Schmandt & Packer, 2000, Khatua et al., 2018). No momento da detecção clínica, muitas vezes há morbidade significativa associada ao tumor, frequentemente resultando em deficiência visual irreversível, que pode piorar à medida que esses tumores do nervo óptico e do quiasma progridem. As terapias estão atualmente disponíveis para retardar ou interromper o crescimento dessas lesões; no entanto, essas terapias muitas vezes não interrompem a perda visual, raramente resultam em melhora visual e podem ser apenas um benefício transitório. Os gliomas também podem surgir em diferentes áreas do cérebro, especialmente no tronco cerebral na infância e no início da idade adulta. Quando esses tumores se tornam ativos em adolescentes ou adultos jovens, eles podem se transformar em astrocitomas pilocíticos anaplásicos mais agressivos e tornarem-se resistentes à terapia. Esses gliomas mais agressivos são uma causa potencial de morte em pacientes com NF1.

Neurofibromas plexiformes podem ocorrer em até 60% dos pacientes com NF1 com potencial para resultar em desfiguração grave e comprometimento neurológico por compressão da medula espinhal ou nervos periféricos (Packer et al., 2018). Dependendo da localização, os neurofibromas plexiformes também podem resultar em comprometimento respiratório grave ou disfunção urológica. Embora se acredite serem manifestações congênitas, muitas podem não se tornar evidentes ou sintomáticas até mais tarde na vida. Entre 6-13% dos neurofibromas plexiformes irão se transformar em lesões malignas da bainha do nervo periférico, que normalmente respondem mal às opções terapêuticas atuais e podem resultar em morte.

Os pacientes com NF1 têm uma expectativa de vida menor em comparação com aqueles sem, em parte devido aos devastadores neurofibromas plexiformes, tumores malignos da bainha do nervo periférico e gliomas que desenvolvem (Packer et al., 2018). Uma questão clinicamente importante em pacientes com NF1 é se o diagnóstico e o tratamento de tumores incipientes resultarão em melhores resultados e diminuirão a probabilidade de progressão maligna desses tumores. Avanços recentes na imagiologia e no processamento de imagens melhoraram a precisão e o detalhe da visualização da massa tumoral em crescimento, no entanto, seria ideal desenvolver um exame de sangue capaz de indicar o estado dessas crianças com NF1. Intervenções precoces com melhores tratamentos podem ser mais eficazes e menos prejudiciais ao paciente do que tratamentos mais agressivos necessários em um estágio posterior da doença. Além disso, o tratamento por abordagens imunoterapêuticas, especialmente o desenvolvimento de uma vacina para prevenir a ocorrência ou progressão de gliomas e neurofibromas plexiformes, é uma intervenção potencialmente salvadora de funções e de vidas.

III. Métodos

Cada participante inscrito será submetido a uma única coleta de sangue, coletando até 10ml. Os locais de estudo também obterão informações demográficas e clínicas básicas.