Frameshift-peptider av barn med NF1

I. Mål och specifika mål

A. Mål:

För att avgöra om barn och unga vuxna med NF1 och antingen låggradiga gliom (LGG) eller plexiforma neurofibromer (PN) har en specifik frameshift peptidproteinprofil och om ett sjukdomsspecifikt vaccin skapat för att hantera dessa ramskiftemutationer och varianter kan utvecklas.

B. Primära mål:

1. Bestäm frameshift-peptidprofilen för barn och unga vuxna med NF1 och aktiva LGGs, NF1 och aktiva PNs och NF1 och inga bevis för aktiva LGGs eller PNs.
2. Bestäm om frameshift-peptidprofilerna för barn och unga vuxna med NF1 i var och en av populationerna av intresse skiljer sig åt.
3. Bestäm om specifika frameshift-peptidprofiler kan användas för att skapa ett sjukdomsspecifikt vaccin för barn och unga vuxna med NF1 och antingen LGG eller PN.

C. Sekundära mål:

1. För att bedöma effekten av ålder, kön, familjehistoria av NF, sjukdomstillstånd (stabilt, progressivt eller svarande) och behandling på ramförskjutna peptidprofiler hos barn och unga vuxna med NF1 och aktiva LGGs eller PNs.
2. För att bedöma effekten av NF1-mutationstyp på de hittade ramförskjutningspeptidprofilerna.

II. Bakgrund

A. Neurofibromatos typ 1

Neurofibromatosis Typ I (NF1) är en genetisk störning som drabbar 1 av 3000 individer orsakad av en heterozygot mutation i könslinjen av NF1-genen på kromosom 17. Ärvd som en autosomal dominant gen, är mutationen 100 % penetrerande och manifesteras av flera komplikationer, av vilka många avsevärt kan hämma en individs förmåga att fungera i det dagliga livet och, i vissa fall, kan vara livshotande (Viskochil et al., 1990, Wallace et al., 1990). Hittills har endast en variabel association gjorts mellan den aktuella typen av mutation och fenotypen hos den drabbade individen. Vissa manifestationer av NF1, såsom café au lait-fläckar och dermala fibromer, är extremt vanliga medan andra, även om de är mindre frekventa, kan orsaka allvarlig neurologisk eller annan organdysfunktion (Ferner et al., 2007). Två av de vanligaste NF1-relaterade manifestationerna är plexiforma neurofibromer och gliom, särskilt gliom som påverkar synsystemet. Behandling för båda är för närvarande suboptimal, men nya molekylärt riktade och immunologiska metoder lovar förbättrade resultat (Khatua et al., 2018).

Gliom kan utvecklas så tidigt som i spädbarnsåldern med en initial topp i diagnosen mellan 3 och 5 års ålder (Schmandt & Packer, 2000, Khatua et al., 2018). Vid tidpunkten för klinisk upptäckt finns det ofta signifikant tumörassocierad sjuklighet som ofta resulterar i irreversibel synnedsättning, som kan förvärras när dessa tumörer i synnerven och chiasmen utvecklas. Det finns för närvarande terapier för att bromsa eller stoppa tillväxten av dessa lesioner; dessa terapier stoppar dock ofta inte synförlust, resulterar sällan i visuell förbättring och kan bara vara till övergående fördel. Gliom kan också uppstå i olika delar av hjärnan, särskilt i hjärnstammen senare i barndomen och i tidig vuxen ålder. När dessa tumörer blir aktiva hos ungdomar eller unga vuxna kan de mutera till mer aggressiva anaplastiska pilocytiska astrocytom och bli resistenta mot terapi. Dessa mer aggressiva gliom är en potentiell dödsorsak hos patienter med NF1.

Plexiforma neurofibromer kan förekomma hos upp till 60 % av NF1-patienter med potential att resultera i allvarlig vanställdhet och neurologisk kompromiss genom kompression av ryggmärgen eller perifera nerver (Packer et al., 2018). Beroende på lokalisering kan plexiforma neurofibromer också resultera i allvarliga andningsproblem eller urologisk dysfunktion. Även om de tros vara medfödda manifestationer, kanske många inte blir uppenbara eller symtomatiska förrän senare i livet. Mellan 6-13 % av de plexiforma neurofibroma kommer att mutera till maligna skador på perifera nervslidor, som vanligtvis svarar dåligt på nuvarande terapeutiska alternativ och kan leda till döden.

Patienter med NF1 har en förkortad förväntad livslängd jämfört med de utan, delvis på grund av de förödande plexiforma neurofibromen, maligna tumörer i perifera nervhölje och gliom som de utvecklar (Packer et al., 2018). En kliniskt viktig fråga hos NF1-patienter är om diagnos och behandling av begynnande tumörer kommer att resultera i bättre resultat och minska sannolikheten för malign progression av dessa tumörer. De senaste framstegen inom bildbehandling och bildbehandling har förbättrat precisionen och detaljerna i visualiseringen av den växande tumörmassan, men det skulle vara idealiskt att utveckla ett blodprov som kan indikera statusen för dessa NF1-barn. Tidiga insatser med bättre behandlingar kan visa sig vara effektivare och mindre skadliga för patienten än mer aggressiva behandlingar som behövs i ett senare stadium av sjukdomen. Vidare är behandling med immunoterapeutiska tillvägagångssätt, särskilt utvecklingen av ett vaccin för att förhindra uppkomsten eller progressionen av gliom och plexiforma neurofibromer, en potentiellt funktionsräddande och livräddande intervention.

III. Metoder

Varje inskriven deltagare kommer att genomgå en engångsblodtagning och samla upp till 10 ml. Studieplatser kommer också att få grundläggande demografisk och klinisk information.