Peptidi Frameshift di bambini con NF1

I. Obiettivo e finalità specifiche

A. Obiettivi:

Per determinare se i bambini e i giovani adulti con NF1 e gliomi di basso grado (LGG) o neurofibromi plessiformi (PN) hanno un profilo proteico peptidico frameshift specifico e se è possibile sviluppare un vaccino specifico per la malattia creato per affrontare queste mutazioni e varianti frameshift.

B. Obiettivi primari:

1. Determinare il profilo del peptide frameshift di bambini e giovani adulti con NF1 e LGG attivi, NF1 e PN attivi e NF1 e nessuna evidenza di LGG o PN attivi.
2. Determinare se i profili peptidici frameshift di bambini e giovani adulti con NF1 in ciascuna delle popolazioni di interesse differiscono.
3. Determinare se specifici profili peptidici frameshift possono essere utilizzati per creare un vaccino specifico per la malattia per bambini e giovani adulti con NF1 e LGG o PN.

C. Finalità secondarie:

1. Valutare l'impatto di età, sesso, storia familiare di NF, stato di malattia (stabile, progressivo o responsivo) e trattamento sui profili peptidici frameshift di bambini e giovani adulti con NF1 e LGG o PN attivi.
2. Per valutare l'impatto del tipo di mutazione NF1 sui profili peptidici frameshift trovati.

II. Sfondo

A. Neurofibromatosi di tipo 1

La neurofibromatosi di tipo I (NF1) è una malattia genetica che colpisce 1 persona su 3000 ed è causata da una mutazione eterozigote germinale del gene NF1 situato sul cromosoma 17. Ereditata come gene autosomico dominante, la mutazione è penetrante al 100% e si manifesta con complicazioni multiple, molte delle quali possono inibire significativamente la capacità di un individuo di funzionare nella vita quotidiana e, in alcuni casi, possono essere pericolose per la vita (Viskochil et al., 1990, Wallace et al., 1990). Ad oggi è stata fatta solo un'associazione variabile tra il tipo di mutazione presente e il fenotipo dell'individuo affetto. Alcune manifestazioni di NF1, come macchie caffellatte e fibromi dermici, sono estremamente comuni mentre altre, sebbene meno frequenti, possono causare gravi disfunzioni neurologiche o di altri organi (Ferner et al., 2007). Due delle manifestazioni più comuni correlate a NF1 sono neurofibromi e gliomi plessiformi, in particolare i gliomi che interessano il sistema visivo. Il trattamento per entrambi è attualmente subottimale, tuttavia i nuovi approcci immunologici e mirati a livello molecolare promettono risultati migliori (Khatua et al., 2018).

I gliomi possono svilupparsi già nell'infanzia con un picco iniziale nella diagnosi tra i 3 e i 5 anni (Schmandt & Packer, 2000, Khatua et al., 2018). Al momento del rilevamento clinico, c'è spesso una significativa morbilità associata al tumore che spesso porta a un danno visivo irreversibile, che può peggiorare con il progredire di questi tumori del nervo ottico e del chiasma. Le terapie sono attualmente disponibili per rallentare o arrestare la crescita di queste lesioni; tuttavia, queste terapie spesso non arrestano la perdita della vista, raramente determinano un miglioramento della vista e possono essere solo di beneficio transitorio. I gliomi possono anche insorgere in diverse aree del cervello, specialmente nel tronco encefalico più avanti nell'infanzia e nella prima età adulta. Quando questi tumori diventano attivi negli adolescenti o nei giovani adulti, possono mutare in astrocitomi pilocitici anaplastici più aggressivi e diventare resistenti alla terapia. Questi gliomi più aggressivi sono una potenziale causa di morte nei pazienti con NF1.

I neurofibromi plessiformi possono verificarsi fino al 60% dei pazienti NF1 con il potenziale di provocare gravi deturpazioni e compromissione neurologica per compressione del midollo spinale o dei nervi periferici (Packer et al., 2018). A seconda della posizione, i neurofibromi plessiformi possono anche provocare una grave compromissione respiratoria o una disfunzione urologica. Sebbene si ritenga che siano manifestazioni congenite, molte potrebbero non diventare evidenti o sintomatiche se non più tardi nella vita. Tra il 6 e il 13% dei neurofibromi plessiformi muterà in lesioni maligne della guaina dei nervi periferici, che in genere rispondono male alle attuali opzioni terapeutiche e possono provocare la morte.

I pazienti con NF1 hanno un'aspettativa di vita ridotta rispetto a quelli senza, in parte a causa dei devastanti neurofibromi plessiformi, dei tumori maligni della guaina dei nervi periferici e dei gliomi che sviluppano (Packer et al., 2018). Una domanda clinicamente importante nei pazienti con NF1 è se la diagnosi e il trattamento dei tumori incipienti si tradurrà in risultati migliori e ridurrà la probabilità di progressione maligna di quei tumori. I recenti progressi nell'imaging e nell'elaborazione delle immagini hanno migliorato la precisione e il dettaglio della visualizzazione della massa tumorale in crescita, tuttavia, l'ideale sarebbe sviluppare un esame del sangue in grado di indicare lo stato di questi bambini NF1. Interventi precoci con trattamenti migliori possono rivelarsi più efficaci e meno dannosi per il paziente rispetto a trattamenti più aggressivi necessari in una fase successiva della malattia. Inoltre, il trattamento mediante approcci immunoterapeutici, in particolare lo sviluppo di un vaccino per prevenire l'insorgenza o la progressione di gliomi e neurofibromi plessiformi, è un intervento potenzialmente salvavita e funzionale.

III. Metodi

Ogni partecipante iscritto verrà sottoposto a un prelievo di sangue una tantum, raccogliendo fino a 10 ml. I siti di studio otterranno anche informazioni demografiche e cliniche di base.