Frameshift-peptiden van kinderen met NF1

I. Objectieve en specifieke doelstellingen

A. Doelstellingen:

Om te bepalen of kinderen en jonge volwassenen met NF1 en laaggradige gliomen (LGG's) of plexiforme neurofibromen (PN's) een specifiek frameshift-peptide-eiwitprofiel hebben en of er een ziektespecifiek vaccin kan worden ontwikkeld om deze frameshift-mutaties en -varianten aan te pakken.

B. Primaire doelstellingen:

1. Bepaal het frameshift-peptideprofiel van kinderen en jonge volwassenen met NF1 en actieve LGG's, NF1 en actieve PN's en NF1 en geen bewijs van actieve LGG's of PN's.
2. Bepaal of de frameshift-peptideprofielen van kinderen en jonge volwassenen met NF1 in elk van de van belang zijnde populaties verschillen.
3. Bepaal of specifieke frameshift-peptideprofielen kunnen worden gebruikt om een ​​ziektespecifiek vaccin te maken voor kinderen en jonge volwassenen met NF1 en LGG's of PN's.

C. Secundaire doelstellingen:

1. Om de impact te beoordelen van leeftijd, geslacht, familiegeschiedenis van NF, ziektetoestand (stabiel, progressief of reagerend) en behandeling op de frameshift-peptideprofielen van kinderen en jonge volwassenen met NF1 en actieve LGG's of PN's.
2. Om de impact van het NF1-mutatietype op de gevonden frameshift-peptideprofielen te beoordelen.

II. Achtergrond

A. Neurofibromatose type 1

Neurofibromatose Type I (NF1) is een genetische aandoening die 1 op de 3000 personen treft en wordt veroorzaakt door een kiembaan heterozygote mutatie van het NF1-gen op chromosoom 17. De mutatie, die wordt overgeërfd als een autosomaal dominant gen, is 100% penetrant en manifesteert zich door meerdere complicaties, waarvan vele het vermogen van een individu om in het dagelijks leven te functioneren aanzienlijk kunnen belemmeren en in sommige gevallen levensbedreigend kunnen zijn (Viskochil et al., 1990, Wallace et al., 1990). Tot op heden is er slechts een variabele associatie gemaakt tussen het aanwezige type mutatie en het fenotype van het getroffen individu. Sommige manifestaties van NF1, zoals café au lait-vlekken en dermale fibromen, komen zeer vaak voor, terwijl andere, hoewel minder frequent, ernstige neurologische of andere orgaanstoornissen kunnen veroorzaken (Ferner et al., 2007). Twee van de meest voorkomende NF1-gerelateerde manifestaties zijn plexiforme neurofibromen en gliomen, vooral gliomen die het visuele systeem aantasten. De behandeling voor beide is momenteel suboptimaal, maar nieuwe moleculair gerichte en immunologische benaderingen beloven betere resultaten (Khatua et al., 2018).

Gliomen kunnen zich al in de kindertijd ontwikkelen met een eerste piek in de diagnose tussen de leeftijd van 3 en 5 jaar (Schmandt & Packer, 2000, Khatua et al., 2018). Op het moment van klinische detectie is er vaak een significante tumorgerelateerde morbiditeit die vaak resulteert in onomkeerbare visusstoornissen, die kunnen verergeren naarmate deze tumoren van de oogzenuw en het chiasma vorderen. Er zijn momenteel therapieën beschikbaar om de groei van deze laesies te vertragen of te stoppen; deze therapieën stoppen het gezichtsverlies echter vaak niet, resulteren zelden in visuele verbetering en zijn mogelijk slechts van voorbijgaande aard. Gliomen kunnen ook ontstaan ​​in verschillende delen van de hersenen, vooral in de hersenstam later in de kindertijd en in de vroege volwassenheid. Wanneer deze tumoren actief worden bij adolescenten of jonge volwassenen, kunnen ze muteren in agressievere anaplastische pilocytische astrocytomen en resistent worden tegen therapie. Deze agressievere gliomen zijn een mogelijke doodsoorzaak bij patiënten met NF1.

Plexiforme neurofibromen kunnen voorkomen bij tot 60% van de NF1-patiënten en kunnen leiden tot ernstige misvorming en neurologisch compromis door compressie van het ruggenmerg of perifere zenuwen (Packer et al., 2018). Afhankelijk van de locatie kunnen plexiforme neurofibromen ook leiden tot ernstige ademhalingsproblemen of urologische disfunctie. Hoewel wordt aangenomen dat het aangeboren manifestaties zijn, kunnen veel ervan pas later in het leven duidelijk of symptomatisch worden. Tussen 6-13% van de plexiforme neurofibromen zal muteren in kwaadaardige laesies van de perifere zenuwschede, die doorgaans slecht reageren op de huidige therapeutische opties en kunnen leiden tot de dood.

Patiënten met NF1 hebben een kortere levensverwachting in vergelijking met patiënten zonder, deels als gevolg van de vernietigende plexiforme neurofibromen, kwaadaardige perifere zenuwschedetumoren en gliomen die ze ontwikkelen (Packer et al., 2018). Een klinisch belangrijke vraag bij NF1-patiënten is of de diagnose en behandeling van beginnende tumoren zal resulteren in betere resultaten en de kans op kwaadaardige progressie van die tumoren zal verkleinen. Recente ontwikkelingen op het gebied van beeldvorming en beeldverwerking hebben de precisie en het detail van de visualisatie van de groeiende tumormassa verbeterd, maar het zou ideaal zijn om een ​​bloedtest te ontwikkelen die de status van deze NF1-kinderen kan aangeven. Vroegtijdige interventies met betere behandelingen kunnen effectiever en minder schadelijk voor de patiënt blijken te zijn dan agressievere behandelingen die nodig zijn in een later stadium van de ziekte. Bovendien is behandeling door immunotherapeutische benaderingen, met name de ontwikkeling van een vaccin om het optreden of de progressie van gliomen en plexiforme neurofibromen te voorkomen, een potentieel functiebesparende en levensreddende interventie.

III. methoden

Elke ingeschreven deelnemer ondergaat een eenmalige bloedafname, waarbij maximaal 10 ml wordt verzameld. Onderzoekslocaties zullen ook demografische en klinische basisinformatie verkrijgen.