Frameshift-peptider af børn med NF1

I. Mål og specifikke mål

A. Mål:

For at afgøre, om børn og unge voksne med NF1 og enten lavgradige gliomer (LGG'er) eller plexiforme neurofibromer (PN'er) har en specifik frameshift-peptidproteinprofil, og om der kan udvikles en sygdomsspecifik vaccine, der er skabt til at adressere disse rammeskiftemutationer og varianter.

B. Primære mål:

1. Bestem frameshift-peptidprofilen for børn og unge voksne med NF1 og aktive LGG'er, NF1 og aktive PN'er og NF1 og ingen tegn på aktive LGG'er eller PN'er.
2. Bestem, om frameshift-peptidprofilerne for børn og unge voksne med NF1 i hver af populationerne af interesse er forskellige.
3. Bestem, om specifikke frameshift-peptidprofiler kan bruges til at skabe en sygdomsspecifik vaccine til børn og unge voksne med NF1 og enten LGG'er eller PN'er.

C. Sekundære mål:

1. At vurdere indvirkningen af ​​alder, køn, familiehistorie af NF, sygdomstilstand (stabil, progressiv eller reagerende) og behandling på rammeskiftende peptidprofiler hos børn og unge voksne med NF1 og aktive LGG'er eller PN'er.
2. For at vurdere virkningen af ​​NF1-mutationstype på de fundne peptidprofiler for rammeskift.

II. Baggrund

A. Neurofibromatose Type 1

Neurofibromatosis Type I (NF1) er en genetisk lidelse, der rammer 1 ud af 3000 individer forårsaget af en kimlinie heterozygot mutation af NF1-genet placeret på kromosom 17. Nedarvet som et autosomalt dominant gen, er mutationen 100 % penetrerende og manifesteres af flere komplikationer, hvoraf mange kan hæmme et individs evne til at fungere i dagligdagen betydeligt og i nogle tilfælde kan være livstruende (Viskochil et al., 1990, Wallace et al., 1990). Til dato er der kun lavet en variabel sammenhæng mellem den type mutation, der er til stede, og fænotypen af ​​det berørte individ. Nogle manifestationer af NF1, såsom café au lait pletter og dermale fibromer, er ekstremt almindelige, mens andre, selvom de er mindre hyppige, kan forårsage alvorlig neurologisk eller anden organdysfunktion (Ferner et al., 2007). To af de mest almindelige NF1-relaterede manifestationer er plexiforme neurofibromer og gliomer, især gliomer, der påvirker det visuelle system. Behandling for begge er i øjeblikket suboptimal, men nye molekylært målrettede og immunologiske tilgange har løftet om forbedrede resultater (Khatua et al., 2018).

Gliomer kan udvikle sig så tidligt som i spædbarnet med en initial top i diagnosen mellem 3 og 5 år (Schmandt & Packer, 2000, Khatua et al., 2018). På tidspunktet for klinisk påvisning er der ofte signifikant tumorassocieret morbiditet, som ofte resulterer i irreversibel synsnedsættelse, som kan forværres, efterhånden som disse tumorer i synsnerven og chiasme udvikler sig. Terapi er i øjeblikket tilgængelige for at bremse eller stoppe væksten af ​​disse læsioner; disse behandlinger standser dog ofte ikke synstab, resulterer sjældent i visuel forbedring og kan kun være af forbigående fordel. Gliomer kan også opstå i forskellige områder af hjernen, især i hjernestammen senere i barndommen og ind i den tidlige voksenalder. Når disse tumorer bliver aktive hos unge eller unge voksne, kan de mutere til mere aggressive anaplastiske pilocytiske astrocytomer og blive resistente over for terapi. Disse mere aggressive gliomer er en potentiel dødsårsag hos patienter med NF1.

Plexiforme neurofibromer kan forekomme hos op til 60 % af NF1-patienter med potentiale til at resultere i alvorlig vansiring og neurologisk kompromittering ved kompression af rygmarven eller perifere nerver (Packer et al., 2018). Afhængigt af placering kan plexiforme neurofibromer også resultere i alvorlig respiratorisk kompromittering eller urologisk dysfunktion. Selvom det antages at være medfødte manifestationer, bliver mange måske ikke tydelige eller symptomatiske før senere i livet. Mellem 6-13 % af plexiforme neurofibromer vil mutere til maligne perifere nerveskedelæsioner, som typisk reagerer dårligt på nuværende terapeutiske muligheder og kan resultere i døden.

Patienter med NF1 har en forkortet forventet levetid sammenlignet med dem uden, delvist på grund af de ødelæggende plexiforme neurofibromer, maligne perifere nerveskedetumorer og gliomer, de udvikler (Packer et al., 2018). Et klinisk vigtigt spørgsmål hos NF1-patienter er, om diagnosticering og behandling af begyndende tumorer vil resultere i bedre resultater og mindske sandsynligheden for malign progression af disse tumorer. Nylige fremskridt inden for billedbehandling og billedbehandling har forbedret præcisionen og detaljerne i visualiseringen af ​​den voksende tumormasse, men det ville være ideelt at udvikle en blodprøve, der er i stand til at indikere status for disse NF1-børn. Tidlige indgreb med bedre behandlinger kan vise sig at være mere effektive og mindre skadelige for patienten end mere aggressive behandlinger, der er nødvendige på et senere sygdomsstadium. Ydermere er behandling med immunterapeutiske tilgange, især udvikling af en vaccine til at forhindre forekomst eller progression af gliomer og plexiforme neurofibromer, en potentielt funktionsreddende og livreddende intervention.

III. Metoder

Hver tilmeldt deltager vil gennemgå en engangsblodprøvetagning, der indsamler op til 10 ml. Studiesteder vil også indhente grundlæggende demografisk og klinisk information.