Frameshift peptidejä lapsille NF1

I. Tavoite ja erityistavoitteet

A. Tavoitteet:

Sen määrittämiseksi, onko lapsilla ja nuorilla aikuisilla, joilla on NF1 ja joko matala-asteiset glioomit (LGG) tai pleksimuotoiset neurofibroomit (PN:t), erityinen kehyssiirtymäpeptidiproteiiniprofiili ja voidaanko kehittää sairausspesifistä rokotetta, joka on luotu näiden kehysmuutosmutaatioiden ja -muunnelmien korjaamiseksi.

B. Ensisijaiset tavoitteet:

1. Selvitä kehyssiirtymän peptidiprofiili lapsille ja nuorille aikuisille, joilla on NF1 ja aktiiviset LGG:t, NF1 ja aktiiviset PN:t ja NF1 ja joilla ei ole näyttöä aktiivisista LGG:istä tai PN:istä.
2. Selvitä, eroavatko NF1:tä sairastavien lasten ja nuorten aikuisten kehyssiirtymäpeptidiprofiilit kussakin kiinnostavassa populaatiossa.
3. Selvitä, voidaanko tiettyjä frameshift-peptidiprofiileja käyttää sairausspesifisen rokotteen luomiseen lapsille ja nuorille aikuisille, joilla on NF1 ja joko LGG:t tai PN:t.

C. Toissijaiset tavoitteet:

1. Arvioida iän, sukupuolen, NF:n suvussa esiintyneen historian, sairauden tilan (stabiili, etenevä tai reagoiva) ja hoidon vaikutusta NF1:tä ja aktiivisia LGG- tai PN:itä sairastavien lasten ja nuorten aikuisten frameshift-peptidiprofiileihin.
2. Arvioida NF1-mutaatiotyypin vaikutusta löydettyihin kehyssiirtymäpeptidiprofiileihin.

II. Tausta

A. Neurofibromatoosi tyyppi 1

Tyypin I neurofibromatoosi (NF1) on geneettinen sairaus, joka vaikuttaa yhteen yksilöön 3 000:sta kromosomissa 17 sijaitsevan NF1-geenin heterotsygoottisesta ituradan mutaatiosta. Autosomaalisena hallitsevana geeninä peritty mutaatio on 100-prosenttisesti tunkeutuva ja ilmenee monina komplikaatioina, joista monet voivat merkittävästi estää yksilön kykyä toimia jokapäiväisessä elämässä ja joissakin tapauksissa olla hengenvaarallisia (Viskochil et al., 1990, Wallace et ai., 1990). Tähän mennessä esiintyvän mutaation tyypin ja sairastuneen yksilön fenotyypin välillä on tehty vain vaihteleva yhteys. Jotkut NF1:n ilmenemismuodot, kuten café au lait -täplät ja ihofibroomit, ovat erittäin yleisiä, kun taas toiset, vaikka ne ovat harvinaisempia, voivat aiheuttaa vakavia neurologisia tai muiden elinten toimintahäiriöitä (Ferner et al., 2007). Kaksi yleisimmistä NF1:een liittyvistä ilmenemismuodoista ovat pleksiformiset neurofibroomat ja glioomat, erityisesti näköjärjestelmään vaikuttavat glioomat. Molempien hoito ei ole tällä hetkellä optimaalista, mutta uudet molekyylikohtaiset ja immunologiset lähestymistavat lupaavat parempia tuloksia (Khatua et al., 2018).

Glioomat voivat kehittyä jo vauvaiässä, ja diagnoosin ensimmäinen huippu on 3–5 vuoden iässä (Schmandt & Packer, 2000, Khatua et al., 2018). Kliinisen havaitsemisen aikaan esiintyy usein merkittävää kasvaimeen liittyvää sairastuvuutta, joka usein johtaa peruuttamattomaan näön heikkenemiseen, joka voi pahentua näiden näköhermon ja kiasman kasvainten edetessä. Tällä hetkellä on saatavilla hoitoja näiden leesioiden kasvun hidastamiseksi tai pysäyttämiseksi; Nämä hoidot eivät kuitenkaan usein pysäytä näönmenetystä, johtavat harvoin näön paranemiseen ja niistä voi olla vain ohimenevää hyötyä. Glioomat voivat syntyä myös aivojen eri alueilla, erityisesti aivorungossa myöhemmin lapsuudessa ja varhaisessa aikuisiässä. Kun nämä kasvaimet aktivoituvat nuorilla tai nuorilla aikuisilla, ne voivat mutatoitua aggressiivisemmiksi anaplastisiksi pilosyyttisiksi astrosytoomaksi ja tulla vastustuskykyisiksi hoidolle. Nämä aggressiivisemmat glioomat ovat mahdollinen kuolinsyy potilailla, joilla on NF1.

Pleksimuotoisia neurofibroomeja voi esiintyä jopa 60 %:lla NF1-potilaista, ja ne voivat aiheuttaa vakavia muodonmuutoksia ja neurologisia kompromisseja selkäytimen tai ääreishermojen puristuessa (Packer et al., 2018). Sijainnista riippuen pleksiformiset neurofibroomat voivat myös aiheuttaa vakavia hengitysvaikeuksia tai urologisia toimintahäiriöitä. Vaikka uskotaankin olevan synnynnäisiä ilmenemismuotoja, monet saattavat tulla ilmeisiksi tai oireiksi vasta myöhemmällä iällä. 6-13 % pleksiformisista neurofibroomeista mutatoituu pahanlaatuisiksi ääreishermon tuppileesioiksi, jotka tyypillisesti reagoivat huonosti nykyisiin hoitovaihtoehtoihin ja voivat johtaa kuolemaan.

NF1-potilailla on lyhyempi elinajanodote verrattuna potilaisiin, jotka eivät osittain johdu tuhoisista pleksiformisista neurofibroomeista, pahanlaatuisista ääreishermosolukasvaimista ja glioomista, joita he kehittävät (Packer et al., 2018). Kliinisesti tärkeä kysymys NF1-potilailla on, johtaako alkavien kasvainten diagnoosi ja hoito parempiin tuloksiin ja vähentääkö näiden kasvainten pahanlaatuisen etenemisen todennäköisyyttä. Viimeaikaiset edistysaskeleet kuvantamisessa ja kuvankäsittelyssä ovat parantaneet kasvavan kasvainmassan visualisoinnin tarkkuutta ja yksityiskohtaisuutta, mutta olisi kuitenkin ihanteellista kehittää verikoe, joka pystyy osoittamaan näiden NF1-lasten tilan. Varhaiset interventiot paremmilla hoidoilla voivat osoittautua tehokkaammiksi ja potilaalle vähemmän haitallisiksi kuin taudin myöhemmässä vaiheessa tarvittavat aggressiivisemmat hoidot. Lisäksi hoito immunoterapeuttisilla lähestymistavoilla, erityisesti rokotteen kehittäminen glioomien ja pleksiformisten neurofibroomien esiintymisen tai etenemisen estämiseksi, on potentiaalisesti toimintoa pelastava ja hengenpelastava toimenpide.

III. menetelmät

Jokaiselle ilmoittautuneelle osallistujalle tehdään kertaluonteinen verenotto, joka kerää enintään 10 ml. Tutkimuspaikat saavat myös perustiedot demografisista ja kliinisistä tiedoista.