Frameshift Peptidy dětí s NF1

I. Cíle a specifické cíle

A. Cíle:

Zjistit, zda děti a mladí dospělí s NF1 a buď gliomy nízkého stupně (LGG) nebo plexiformními neurofibromy (PN) mají specifický peptidový proteinový profil posunu čtecího rámce a zda lze vyvinout vakcínu specifickou pro onemocnění vytvořenou pro řešení těchto posunových mutací a variant.

B. Primární cíle:

1. Určete profil peptidového posunu čtecího rámce u dětí a mladých dospělých s NF1 a aktivními LGG, NF1 a aktivními PN a NF1 a bez známek aktivních LGG nebo PN.
2. Určete, zda se peptidové profily posunu čtecího rámce u dětí a mladých dospělých s NF1 v každé ze sledovaných populací liší.
3. Zjistěte, zda lze specifické peptidové profily posunu rámce použít k vytvoření vakcíny specifické pro onemocnění pro děti a mladé dospělé s NF1 a buď LGG nebo PN.

C. Sekundární cíle:

1. Posoudit vliv věku, pohlaví, rodinné anamnézy NF, stavu onemocnění (stabilního, progresivního nebo reagujícího) a léčby na peptidové profily s posunem čtecího rámce u dětí a mladých dospělých s NF1 a aktivními LGG nebo PN.
2. Posoudit dopad typu mutace NF1 na nalezené profily peptidu posunu čtecího rámce.

II. Pozadí

A. Neurofibromatóza typu 1

Neurofibromatóza typu I (NF1) je genetická porucha, která postihuje 1 z 3000 jedinců způsobená zárodečnou heterozygotní mutací genu NF1 umístěného na chromozomu 17. Mutace se dědí jako autozomálně dominantní gen, je 100% penetrantní a projevuje se četnými komplikacemi, z nichž mnohé mohou významně inhibovat schopnost jedince fungovat v každodenním životě a v některých případech mohou být život ohrožující (Viskochil et al., 1990, Wallace a kol., 1990). Dosud byla vytvořena pouze proměnná asociace mezi typem přítomné mutace a fenotypem postiženého jedince. Některé projevy NF1, jako jsou skvrny café au lait a dermální fibromy, jsou extrémně časté, zatímco jiné, i když méně časté, mohou způsobit těžkou neurologickou nebo jinou orgánovou dysfunkci (Ferner et al., 2007). Dva z nejčastějších projevů souvisejících s NF1 jsou plexiformní neurofibromy a gliomy, zejména gliomy postihující zrakový systém. Léčba obou je v současnosti suboptimální, nicméně nové molekulárně cílené a imunologické přístupy slibují lepší výsledky (Khatua et al., 2018).

Gliomy se mohou vyvinout již v kojeneckém věku s počátečním vrcholem diagnózy ve věku 3 až 5 let (Schmandt & Packer, 2000, Khatua et al., 2018). V době klinické detekce se často vyskytuje významná morbidita spojená s nádorem, často vedoucí k nevratnému poškození zraku, které se může zhoršovat s progresí těchto nádorů zrakového nervu a chiasmatu. V současné době jsou k dispozici terapie, které zpomalují nebo zastaví růst těchto lézí; tyto terapie však často nezastaví ztrátu zraku, zřídka vedou ke zlepšení zraku a mohou mít pouze přechodný přínos. Gliomy mohou také vzniknout v různých oblastech mozku, zejména v mozkovém kmeni později v dětství a do rané dospělosti. Když se tyto nádory stanou aktivními u dospívajících nebo mladých dospělých, mohou zmutovat do agresivnějších anaplastických pilocytárních astrocytomů a stát se rezistentními vůči terapii. Tyto agresivnější gliomy jsou potenciální příčinou smrti u pacientů s NF1.

Plexiformní neurofibromy se mohou vyskytnout až u 60 % pacientů s NF1 s potenciálem vést k těžkému znetvoření a neurologickému ohrožení kompresí míchy nebo periferních nervů (Packer et al., 2018). V závislosti na lokalizaci mohou plexiformní neurofibromy také vést k závažnému respiračnímu ohrožení nebo urologické dysfunkci. Ačkoli se věří, že jde o vrozené projevy, mnohé z nich se nemusí stát zjevnými nebo symptomatickými až později v životě. Mezi 6-13 % plexiformních neurofibromů zmutuje do maligních lézí pochvy periferního nervu, které typicky špatně reagují na současné terapeutické možnosti a mohou mít za následek smrt.

Pacienti s NF1 mají zkrácenou očekávanou délku života ve srovnání s těmi, kteří nejsou částečně způsobeni ničivými plexiformními neurofibromy, maligními nádory pochvy periferních nervů a gliomy, které se u nich vyvíjejí (Packer et al., 2018). Klinicky důležitou otázkou u pacientů s NF1 je, zda diagnostika a léčba začínajících nádorů povede k lepším výsledkům a sníží pravděpodobnost maligní progrese těchto nádorů. Nedávné pokroky v zobrazování a zpracování obrazu zlepšily přesnost a detaily vizualizace rostoucí nádorové hmoty, nicméně ideální by bylo vyvinout krevní test schopný indikovat stav těchto dětí NF1. Včasné intervence s lepší léčbou se mohou ukázat jako účinnější a méně škodlivé pro pacienta než agresivnější léčba potřebná v pozdější fázi onemocnění. Navíc léčba imunoterapeutickými přístupy, zejména vývoj vakcíny k prevenci výskytu nebo progrese gliomů a plexiformních neurofibromů, je potenciálně funkci zachraňující a život zachraňující intervence.

III. Metody

Každý přihlášený účastník podstoupí jednorázový odběr krve do 10 ml. Studijní místa také získají základní demografické a klinické informace.