Peptydy zmiany ramki odczytu u dzieci z NF1

I. Obiektywne i szczegółowe cele

Cele:

Aby ustalić, czy dzieci i młodzi dorośli z NF1 i glejakami niskiego stopnia (LGG) lub nerwiakowłókniakami splotowatymi (PN) mają specyficzny profil białkowy peptydu zmiany ramki odczytu i czy można opracować szczepionkę specyficzną dla choroby, stworzoną w celu zwalczania tych mutacji i wariantów zmiany ramki odczytu.

B. Główne cele:

1. Określ profil peptydowy przesunięcia ramki odczytu u dzieci i młodych dorosłych z NF1 i aktywnymi LGG, NF1 i aktywnymi PN oraz NF1 i bez dowodów na obecność aktywnych LGG lub PN.
2. Ustal, czy profile peptydów przesunięcia ramki odczytu u dzieci i młodych dorosłych z NF1 w każdej z interesujących populacji różnią się.
3. Ustalenie, czy określone profile peptydów przesunięcia ramki odczytu można wykorzystać do stworzenia szczepionki swoistej dla choroby dla dzieci i młodych dorosłych z NF1 i LGG lub PN.

C. Cele drugorzędne:

1. Ocena wpływu wieku, płci, wywiadu rodzinnego w kierunku NF, stanu chorobowego (stabilny, postępujący lub reagujący) oraz leczenia na profile peptydowe przesunięcia ramki odczytu u dzieci i młodych dorosłych z NF1 i aktywnymi LGG lub PN.
2. Aby ocenić wpływ typu mutacji NF1 na znalezione profile peptydów zmiany ramki odczytu.

II. Tło

A. Nerwiakowłókniakowatość typu 1

Nerwiakowłókniakowatość typu I (NF1) to choroba genetyczna, która dotyka 1 na 3000 osób, spowodowana heterozygotyczną mutacją linii płciowej genu NF1 zlokalizowanego na chromosomie 17. Dziedziczona jako gen autosomalny dominujący, mutacja jest w 100% penetrująca i objawia się licznymi powikłaniami, z których wiele może znacznie upośledzać zdolność jednostki do codziennego funkcjonowania, a w niektórych przypadkach może zagrażać życiu (Viskochil i in., 1990, Wallace i in., 1990). Do tej pory dokonano jedynie zmiennego związku między typem obecnej mutacji a fenotypem chorego osobnika. Niektóre objawy NF1, takie jak plamy kawy z mlekiem i włókniaki skóry, są niezwykle powszechne, podczas gdy inne, choć rzadsze, mogą powodować poważne dysfunkcje neurologiczne lub inne narządy (Ferner i in., 2007). Dwa z najczęstszych objawów związanych z NF1 to nerwiakowłókniaki splotowate i glejaki, zwłaszcza glejaki wpływające na układ wzrokowy. Leczenie obu jest obecnie suboptymalne, jednak nowe podejścia ukierunkowane molekularnie i immunologiczne obiecują lepsze wyniki (Khatua i in., 2018).

Glejaki mogą rozwijać się już w niemowlęctwie, a początkowy szczyt diagnozy przypada między 3 a 5 rokiem życia (Schmandt i Packer, 2000, Khatua i in., 2018). W momencie wykrycia klinicznego często występuje znaczna zachorowalność związana z nowotworem, często skutkująca nieodwracalnymi zaburzeniami widzenia, które mogą się pogarszać w miarę postępu tych guzów nerwu wzrokowego i skrzyżowania. Obecnie dostępne są terapie spowalniające lub zatrzymujące wzrost tych zmian; jednak terapie te często nie powstrzymują utraty wzroku, rzadko powodują poprawę widzenia i mogą przynosić jedynie przejściowe korzyści. Glejaki mogą również powstawać w różnych obszarach mózgu, zwłaszcza w pniu mózgu w późniejszym dzieciństwie i we wczesnej dorosłości. Kiedy guzy te stają się aktywne u nastolatków lub młodych dorosłych, mogą mutować w bardziej agresywne anaplastyczne gwiaździaki włosowate i stać się oporne na leczenie. Te bardziej agresywne glejaki są potencjalną przyczyną śmierci pacjentów z NF1.

Nerwiakowłókniaki splotowate mogą wystąpić u nawet 60% pacjentów z NF1, co może spowodować poważne zniekształcenie i zaburzenia neurologiczne w wyniku ucisku rdzenia kręgowego lub nerwów obwodowych (Packer i in., 2018). W zależności od lokalizacji, nerwiakowłókniaki splotowate mogą również powodować ciężkie upośledzenie oddychania lub dysfunkcję urologiczną. Chociaż uważa się, że są to objawy wrodzone, wiele z nich może stać się oczywistych lub symptomatycznych dopiero w późniejszym życiu. Od 6 do 13% nerwiakowłókniaków splotowatych ulega mutacji w złośliwe zmiany osłonek nerwów obwodowych, które zazwyczaj słabo reagują na obecne opcje terapeutyczne i mogą prowadzić do śmierci.

Pacjenci z NF1 mają krótszą oczekiwaną długość życia w porównaniu z pacjentami bez, częściowo z powodu wyniszczających nerwiakowłókniaków splotowatych, złośliwych guzów osłonek nerwów obwodowych i glejaków, które rozwijają (Packer i in., 2018). Klinicznie ważnym pytaniem u pacjentów z NF1 jest to, czy rozpoznanie i leczenie początkowych guzów przyniesie lepsze wyniki i zmniejszy prawdopodobieństwo progresji złośliwej tych guzów. Ostatnie postępy w obrazowaniu i przetwarzaniu obrazu poprawiły precyzję i szczegółowość wizualizacji rosnącej masy guza, jednak idealnym rozwiązaniem byłoby opracowanie badania krwi, które mogłoby wskazać stan tych dzieci z NF1. Wczesna interwencja z lepszym leczeniem może okazać się skuteczniejsza i mniej szkodliwa dla pacjenta niż bardziej agresywne leczenie potrzebne w późniejszym stadium choroby. Ponadto leczenie metodami immunoterapeutycznymi, zwłaszcza opracowanie szczepionki zapobiegającej występowaniu lub progresji glejaków i nerwiakowłókniaków splotowatych, jest interwencją potencjalnie ratującą funkcje i życie.

III. Metody

Każdy zarejestrowany uczestnik zostanie poddany jednorazowemu pobraniu krwi, pobierając do 10 ml. Ośrodki badawcze uzyskają również podstawowe informacje demograficzne i kliniczne.