Frameshift-Peptide von Kindern mit NF1

I. Objektive und spezifische Ziele

A. Ziele:

Um zu bestimmen, ob Kinder und junge Erwachsene mit NF1 und entweder Low Grade Gliomas (LGGs) oder Plexiform Neurofibromas (PNs) ein spezifisches Frameshift-Peptid-Proteinprofil aufweisen und ob ein krankheitsspezifischer Impfstoff entwickelt werden kann, der gegen diese Frameshift-Mutationen und -Varianten gerichtet ist.

B. Hauptziele:

1. Bestimmen Sie das Frameshift-Peptidprofil von Kindern und jungen Erwachsenen mit NF1 und aktiven LGGs, NF1 und aktiven PNs und NF1 und ohne Anzeichen von aktiven LGGs oder PNs.
2. Bestimmen Sie, ob sich die Frameshift-Peptidprofile von Kindern und jungen Erwachsenen mit NF1 in jeder der interessierenden Populationen unterscheiden.
3. Bestimmen Sie, ob spezifische Frameshift-Peptidprofile verwendet werden können, um einen krankheitsspezifischen Impfstoff für Kinder und junge Erwachsene mit NF1 und entweder LGGs oder PNs zu erstellen.

C. Nebenziele:

1. Bewertung der Auswirkungen von Alter, Geschlecht, Familienanamnese von NF, Krankheitszustand (stabil, progressiv oder ansprechend) und Behandlung auf die Frameshift-Peptidprofile von Kindern und jungen Erwachsenen mit NF1 und aktiven LGGs oder PNs.
2. Bewertung des Einflusses des NF1-Mutationstyps auf die gefundenen Frameshift-Peptidprofile.

II. Hintergrund

A. Neurofibromatose Typ 1

Neurofibromatose Typ I (NF1) ist eine genetische Störung, die 1 von 3000 Personen betrifft und durch eine heterozygote Keimbahnmutation des NF1-Gens auf Chromosom 17 verursacht wird. Die als autosomal dominantes Gen vererbte Mutation ist zu 100 % penetrant und äußert sich in zahlreichen Komplikationen, von denen viele die Fähigkeit eines Individuums, im täglichen Leben zu funktionieren, erheblich beeinträchtigen und in einigen Fällen lebensbedrohlich sein können (Viskochil et al., 1990, Wallace et al., 1990). Bisher wurde nur eine variable Assoziation zwischen der Art der vorliegenden Mutation und dem Phänotyp des betroffenen Individuums hergestellt. Einige Manifestationen von NF1, wie Café-au-lait-Flecken und Hautfibrome, sind extrem häufig, während andere, obwohl weniger häufig, schwere neurologische oder andere Organfunktionsstörungen verursachen können (Ferner et al., 2007). Zwei der häufigsten NF1-bedingten Manifestationen sind plexiforme Neurofibrome und Gliome, insbesondere Gliome, die das visuelle System betreffen. Die Behandlung beider ist derzeit suboptimal, neue molekular zielgerichtete und immunologische Ansätze versprechen jedoch bessere Ergebnisse (Khatua et al., 2018).

Gliome können sich bereits im Säuglingsalter entwickeln, mit einem anfänglichen Diagnosegipfel im Alter zwischen 3 und 5 Jahren (Schmandt & Packer, 2000, Khatua et al., 2018). Zum Zeitpunkt der klinischen Erkennung besteht häufig eine signifikante tumorassoziierte Morbidität, die häufig zu einer irreversiblen Sehbehinderung führt, die sich verschlimmern kann, wenn diese Tumoren des Sehnervs und des Chiasmas fortschreiten. Gegenwärtig sind Therapien verfügbar, um das Wachstum dieser Läsionen zu verlangsamen oder zu stoppen; Diese Therapien stoppen jedoch häufig den Sehverlust nicht, führen selten zu einer Verbesserung des Sehvermögens und können nur von vorübergehendem Nutzen sein. Gliome können auch in verschiedenen Bereichen des Gehirns entstehen, insbesondere im Hirnstamm später in der Kindheit und bis ins frühe Erwachsenenalter. Wenn diese Tumoren bei Jugendlichen oder jungen Erwachsenen aktiv werden, können sie zu aggressiveren anaplastischen pilozytischen Astrozytomen mutieren und therapieresistent werden. Diese aggressiveren Gliome sind eine potenzielle Todesursache bei Patienten mit NF1.

Plexiforme Neurofibrome können bei bis zu 60 % der NF1-Patienten auftreten, mit dem Potenzial, durch Kompression des Rückenmarks oder peripherer Nerven zu schweren Entstellungen und neurologischen Beeinträchtigungen zu führen (Packer et al., 2018). Je nach Lokalisation können plexiforme Neurofibrome auch zu einer schweren Beeinträchtigung der Atemwege oder einer urologischen Dysfunktion führen. Obwohl angenommen wird, dass es sich um angeborene Manifestationen handelt, werden viele möglicherweise erst später im Leben offensichtlich oder symptomatisch. Zwischen 6-13 % der plexiformen Neurofibrome mutieren zu bösartigen peripheren Nervenscheidenläsionen, die typischerweise schlecht auf aktuelle therapeutische Optionen ansprechen und zum Tod führen können.

Patienten mit NF1 haben eine verkürzte Lebenserwartung im Vergleich zu Patienten ohne, teilweise aufgrund der verheerenden plexiformen Neurofibrome, bösartigen peripheren Nervenscheidentumoren und Gliome, die sie entwickeln (Packer et al., 2018). Eine klinisch wichtige Frage bei NF1-Patienten ist, ob die Diagnose und Behandlung von beginnenden Tumoren zu besseren Ergebnissen führt und die Wahrscheinlichkeit einer bösartigen Progression dieser Tumoren verringert. Jüngste Fortschritte in der Bildgebung und Bildverarbeitung haben die Präzision und Detailgenauigkeit der Visualisierung der wachsenden Tumormasse verbessert, es wäre jedoch ideal, einen Bluttest zu entwickeln, der den Status dieser NF1-Kinder anzeigen kann. Frühe Interventionen mit besseren Behandlungen können sich als wirksamer und weniger schädlich für den Patienten erweisen als aggressivere Behandlungen, die in einem späteren Krankheitsstadium erforderlich sind. Darüber hinaus ist die Behandlung durch immuntherapeutische Ansätze, insbesondere die Entwicklung eines Impfstoffs zur Verhinderung des Auftretens oder Fortschreitens von Gliomen und plexiformen Neurofibromen, eine potenziell funktionserhaltende und lebensrettende Intervention.

III. Methoden

Jeder eingeschriebene Teilnehmer wird einer einmaligen Blutentnahme unterzogen, bei der bis zu 10 ml entnommen werden. Die Studienzentren erhalten auch grundlegende demografische und klinische Informationen.