Étude de l'APG-2575 en tant qu'agent unique ou en association avec d'autres agents thérapeutiques pour la LLC/SLL

Critère d'intégration:

• 1. ≥18 ans. 2. Leucémie lymphoïde chronique (LLC) ou petite leucémie lymphoïde (SLL) confirmée histologiquement selon les critères de la LLC de l'atelier international (IW) 2018 qui doit avoir rechuté ou être réfractaire à au moins un traitement antérieur pour la LLC/SLL et nécessiter un traitement d'ici 2018 Critères IWCLL.

  3. ECOG) ≤2. 4. Le patient doit avoir des preuves objectivement documentées de la progression de la maladie avant l'entrée dans l'étude, telles que : augmentation du nombre de lymphocytes avec une augmentation > 50 % sur une période de deux mois ou doublement du temps en moins de 6 mois ; élargissement de l'adénopathie ou de la splénomégalie ; augmentation des cytopénies ; symptômes cliniques B - sueurs nocturnes, fatigue, > 1 % de perte de poids en 6 mois, fièvres > 100,50 F pendant ≥ un mois sans infection.

  5. Dans la partie 1 de la portion d'augmentation de dose de l'APG-2575 en monothérapie, les patients éligibles à l'extension de dose à des doses inférieures à la DMT auront reçu ≤ 3 lignes de traitement systémique antérieures.

  6. Fonction adéquate de la moelle osseuse indépendamment du facteur de croissance :

  1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC)≥1.0× 109/L chez un patient sans atteinte de la moelle osseuse. Ce critère ne s'applique pas aux patients présentant une atteinte médullaire par une LLC/LL.

  2. Numération plaquettaire ≥ 30 x 109/L (la numération plaquettaire à l'entrée doit être indépendante de la transfusion dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude).

     7. Fonction rénale et hépatique adéquate, comme indiqué par :

  un. Créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; si la créatinine sérique est > 1,5 × LSN, la clairance de la créatinine doit être ≥ 50 mL/min, calculée à l'aide de la formule de Cockcroft et Gault (140-Age) x mas (kg)/(72 x créatinine mg/dL) ; multiplier par 0,85 si femelle (Cockcroft 1976) b. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert connu. c. Aspartate aminotransférase (AST) et Alanine aminotransférase (ALT) < 2,5 x LSN, phosphatase alcaline < 2,5 × LSN d. Rapport international normalisé (INR), temps de prothrombine (PT) ou temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN à moins que le patient ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou le TCA se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.

  8. Femmes en âge de procréer (c.-à-d. pas ménopausée depuis au moins 2 ans ou chirurgicalement stérile) doit avoir des résultats négatifs pour le test de grossesse effectué :

  un. Lors du dépistage sur un échantillon de sérum obtenu dans les 14 jours précédant la première administration du médicament à l'étude b. Avant le dosage sur un échantillon d'urine obtenu le premier jour de l'administration du médicament à l'étude, s'il s'est écoulé plus de 7 jours depuis l'obtention des résultats du test de grossesse sérique.

  9. Les femmes en âge de procréer et les hommes non stériles doivent pratiquer au moins l'une des méthodes de contraception suivantes avec leur(s) partenaire(s) tout au long de l'étude et pendant 90 jours après l'arrêt du médicament à l'étude :

  1. Abstinence totale de rapports sexuels comme mode de vie préféré du patient ; l'abstinence périodique n'est pas acceptable;
  2. Partenaire(s) chirurgicalement stérile(s) ; les chirurgies de stérilité acceptables sont : la vasectomie, la ligature bilatérale des trompes, l'ovariectomie bilatérale ou l'hystérectomie ;
  3. Dispositif intra-utérin (DIU);
  4. Méthode à double barrière (éponge contraceptive, diaphragme ou cape cervicale avec fellations ou crème spermicide ET un préservatif) ;

  5. Contraceptifs hormonaux (oraux, parentéraux, anneaux vaginaux ou transdermiques) pendant au moins 3 mois avant l'administration du médicament à l'étude.

     Si des contraceptifs hormonaux sont utilisés, le contraceptif spécifique doit avoir été utilisé pendant au moins 3 mois avant l'administration du médicament à l'étude.

     10. Les patients de sexe masculin doivent s'abstenir de donner du sperme depuis l'administration initiale du médicament à l'étude jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

     11. Capacité à comprendre et volonté de signer un formulaire de consentement éclairé écrit (le formulaire de consentement doit être signé par le patient avant toute procédure spécifique à l'étude).

     12. Volonté et capacité à se conformer aux procédures d'étude et à l'examen de suivi.

     Critère d'exclusion:

• 1. Le patient a subi une allogreffe de cellules souches < 90 jours 2. Le patient a une réaction active du greffon contre l'hôte ou nécessite un traitement immunosuppresseur.

  3. Syndrome de Richter. 4. Traitement anti-Bcl-2 antérieur (sauf patients ayant arrêté le traitement pour des raisons autres que la progression de la maladie) 5. Pour les cohortes combinées :

  1. Dans la cohorte acalabrutinib et APG-2575, les patients sous anticoagulants ou les patients qui ont arrêté en raison de la toxicité de l'acalabrutinib (Remarque : les patients qui ont reçu un traitement par inhibiteur de la BTK peuvent participer, qu'ils aient progressé ou non après le traitement par l'inhibiteur de la BTK).

  2. Inhibiteur antérieur de la CDK-9 dans la cohorte voruciclib plus APG-2575 6. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) 7. Infection active connue par l'hépatite B, telle que définie séropositivité pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou infection connue par l'hépatite C, telle que déterminée par des anticorps anti-hépatite C avec des enzymes hépatiques élevées telles que définies dans les critères d'inclusion ou toute autre preuve d'hépatite C active, comme actuellement sous traitement 8. A une atteinte connue du système nerveux central (SNC). 9. Tumeur maligne antérieure qui a nécessité un traitement et qui a récidivé dans les 2 ans suivant le dépistage (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome ou du carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein correctement traité). Les cancers traités dans les 2 ans à visée curative et sans récidive ainsi que les cancers de la prostate sous surveillance active sont autorisés.

     10. Traitement concomitant avec un agent expérimental, a reçu des produits biologiques (≤ 28 jours) ou des thérapies ciblées par petites molécules (≤ 5 demi-vie) ou d'autres thérapies anticancéreuses (y compris la chimiothérapie) ≤ 14 jours de la première dose du médicament à l'étude 11. La patiente est enceinte ou allaite 12. A reçu ce qui suit dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude :

  1. Corticothérapie à une dose supérieure à la prednisone 20 mg par jour (ou équivalent) à visée anti-néoplasique ;
  2. les inhibiteurs du CYP3A tels que le fluconazole, le kétoconazole et la clarithromycine ;

  3. Inducteurs puissants du CYP3A tels que la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis ; 13. Radiation dans les 14 jours suivant l'entrée dans l'étude 14. Poursuite des toxicités dues à des agents de radiothérapie ou de chimiothérapie antérieurs qui n'ont pas récupéré à un grade ≤ 1 ou à la ligne de base, à l'exception de l'alopécie ou de la neuropathie.

     15. Échec de récupération adéquate, à en juger par l'investigateur, d'interventions chirurgicales antérieures. Patient avec cicatrisation active, patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours suivant la 1ère dose du médicament à l'étude 16. A un statut d'invalidité cardiovasculaire de classe ≥ 2 de la New York Heart Association. La classe 2 est définie comme une maladie cardiaque dans laquelle les patients sont à l'aise au repos mais une activité physique ordinaire entraîne de la fatigue, des palpitations, de la dyspnée ou des douleurs angineuses.

     17. Angor instable ou infarctus du myocarde dans les 3 mois suivant l'inscription de moins de 50 battements par minute).

     19. A des conditions gastro-intestinales qui pourraient affecter l'absorption de l'APG-2575 de l'avis de l'enquêteur.

     20. Maladie concomitante non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : diabète sucré non contrôlé, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.

     21. Toute autre condition ou circonstance qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapte à participer à l'étude.