Az APG-2575 vizsgálata egyedüli szerként vagy más terápiás szerekkel kombinálva CLL/SLL kezelésére

Bevételi kritériumok:

• 1. ≥18 éves. 2. Szövettanilag igazolt krónikus limfocitás leukémia (CLL) vagy kis limfocitás leukémia (SLL) a 2018-as nemzetközi műhely (IW) CLL-kritériumai szerint, akiknek legalább egy korábbi CLL/SLL-kezelésre visszaesőnek vagy rezisztensnek kell lenniük, és 2018-ig kezelésre szorulnak. IWCLL kritériumok.

  3. ECOG) ≤2. 4. A betegnek objektíven dokumentált bizonyítékokkal kell rendelkeznie a betegség progressziójáról a vizsgálatba való belépés előtt, például: emelkedő limfocitaszám 50%-nál nagyobb növekedéssel két hónap alatt, vagy megduplázódása 6 hónapnál rövidebb idő alatt; megnövekedett adenopátia vagy splenomegalia; növekvő cytopenia; B klinikai tünetek - éjszakai izzadás, fáradtság, > 1% súlycsökkenés 6 hónap alatt, láz > 100,50 F ≥ egy hónapig fertőzés nélkül.

  5. Az APG-2575 monoterápiás dózisemelési rész 1. részében az MTD-nél alacsonyabb dózisoknál dózisnövelésre jogosult betegek ≤ 3 korábbi szisztémás terápiát kaptak.

  6. Megfelelő csontvelőműködés a növekedési faktortól függetlenül:

  1. Abszolút neutrofilszám (ANC)≥1,0× 109/L csontvelő-érintettség nélküli betegnél. Ez a kritérium nem vonatkozik azokra a betegekre, akiknél CLL/SLL csontvelő érintett.

  2. Thrombocytaszám ≥30 x 109/l (a belépő vérlemezkeszámnak függetlennek kell lennie a transzfúziótól a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 7 napon belül).

     7. Megfelelő vese- és májfunkció, amit a következők jeleznek:

  a. szérum kreatinin ≤1,5 ​​× a normál felső határa (ULN); ha a szérum kreatinin > 1,5 × ULN, a kreatinin clearance-nek ≥ 50 ml/percnek kell lennie, a Cockcroft és Gault képlet alapján számítva (140-Age)x mas (kg)/(72x kreatinin mg/dL); szorozzuk meg 0,85-tel, ha nő (Cockcroft 1976) b. Összes bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, kivéve az ismert Gilbert-szindrómás betegeket. c. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) < 2,5 × ULN, Alkáli foszfatáz < 2,5 × ULN d. Nemzetközi normalizált arány (INR), protrombin idő (PT) vagy aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) ≤ 1,5 × ULN kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy APTT az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül van.

  8. Fogamzóképes korú nők (pl. legalább 2 éve nem posztmenopauzás vagy műtétileg steril) az elvégzett terhességi teszt negatív eredményének kell lennie:

  a. Az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 14 napon belül vett szérummintán végzett szűréskor b. Az adagolás előtt a vizsgálati gyógyszer beadásának első napján vett vizeletmintán, ha több mint 7 nap telt el a szérum terhességi teszt eredményeinek megszerzése óta.

  9. A fogamzóképes korú nőstényeknek és a nem steril férfiaknak a következő születésszabályozási módszerek közül legalább egyet gyakorolniuk kell partner(ek)kel a vizsgálat során, és a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után 90 napig:

  1. A szexuális közösüléstől való teljes tartózkodás, mint a beteg preferált életmódja; az időszakos absztinencia nem elfogadható;
  2. Műtétileg steril partner(ek); elfogadható sterilitási műtétek: vazektómia, kétoldali petevezeték lekötés, kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás;
  3. Méhen belüli eszköz (IUD);
  4. Kettős korlátos módszer (fogamzásgátló szivacs, rekeszizom vagy méhnyak sapka spermicid kötőanyaggal vagy krémmel ÉS óvszerrel);

  5. Hormonális fogamzásgátlók (orális, parenterális, hüvelygyűrűs vagy transzdermális) legalább 3 hónapig a vizsgált gyógyszer beadása előtt.

     Ha hormonális fogamzásgátlót használnak, akkor az adott fogamzásgátlót legalább 3 hónapig használni kell a vizsgált gyógyszer beadása előtt.

     10. A férfi betegeknek tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától, az első vizsgálati gyógyszer beadásától a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig.

     11. Képes megérteni és aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot (a beleegyezési űrlapot a betegnek alá kell írnia minden vizsgálatspecifikus eljárás előtt).

     12. A tanulmányi eljárások és az utóvizsgálat betartására való hajlandóság és képesség.

     Kizárási kritériumok:

• 1. A beteg allogén őssejt-transzplantáción esett át < 90 napja 2. A beteg aktív graft-versus-host betegségben szenved, vagy immunszuppresszív terápiára szorul.

  3. Richter-szindróma. 4. Előzetes anti-Bcl-2 kezelés (kivéve azokat a betegeket, akik a kezelést a betegség progressziójától eltérő okok miatt hagyták abba) 5. Kombinált kohorszok esetén:

  1. Az acalabrutinib és APG-2575 csoportban antikoagulánsokat szedő vagy acalabrutinib toxicitás miatt abbahagyó betegek (Megjegyzés: A BTK-gátló kezelésben részesült betegek részt vehetnek attól függetlenül, hogy a BTK-gátló kezelést követően előrehaladtak-e vagy sem).

  2. Korábbi CDK-9 inhibitor a voruciclib plus APG-2575 kohorszban 6. Ismert humán immunhiány vírus szindróma (HIV) fertőzés 7. Ismert aktív hepatitis B fertőzés, a Hep B felszíni antigén (HBsAg) vagy ismert hepatitis C fertőzés meghatározása szerint. hepatitis C ellenanyag által, a beválasztási kritériumok szerint megemelkedett májenzimekkel, vagy az aktív hepatitis C bármely egyéb bizonyítékával, például jelenleg kezelés alatt áll. 8. Ismert, hogy érintett a központi idegrendszerben (CNS). 9. Korábbi rosszindulatú daganat, amely kezelést igényelt, és a szűrést követő 2 éven belül kiújult (kivéve a nem melanómás bőrrákot vagy a megfelelően kezelt méhnyak- vagy emlőrák in situ). A 2 éven belül gyógyító szándékkal és kiújulás nélkül kezelt rák, valamint aktív felügyelet melletti prosztatarák megengedett.

     10. Egyidejű kezelés vizsgálati szerrel, kapott biológiai szerekkel (≤28 nap), vagy kis molekulájú célzott terápiákkal (≤5 felezési idő) vagy egyéb rákellenes terápiákkal (beleértve a kemoterápiát is) ≤14 nap a vizsgált gyógyszer első adagjától számítva 11. A beteg terhes vagy szoptat 12. A vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül a következőket kapta:

  1. Szteroidterápia napi 20 mg prednizonnál (vagy azzal egyenértékű) nagyobb dózisban daganatellenes célból;
  2. CYP3A inhibitorok, például flukonazol, ketokonazol és klaritromicin;

  3. Erős CYP3A induktorok, mint például rifampin, karbamazepin, fenitoin és orbáncfű; 13. Besugárzás a tanulmányba lépést követő 14 napon belül 14. A korábbi sugárkezelés vagy kemoterápiás szerek miatti toxicitások folytatódása, amelyek nem javultak ≤ ​​1. fokozatra vagy a kiindulási állapotra, kivéve az alopeciát vagy a neuropátiát.

     15. A vizsgálatvezető megítélése szerint a korábbi sebészeti beavatkozások utáni megfelelő felépülés elmulasztása. Aktív sebgyógyulásban szenvedő betegek, olyan betegek, akiken a vizsgált gyógyszer első adagját követő 28 napon belül jelentős műtéten estek át 16. Szív- és érrendszeri fogyatékossága a New York Heart Association osztály ≥ 2. A 2. osztályt olyan szívbetegségként határozzák meg, amelyben a betegek kényelmesen pihennek, de a szokásos fizikai aktivitás fáradtságot, szívdobogásérzést, nehézlégzést vagy anginás fájdalmat okoz.

     17. Instabil angina vagy szívizominfarktus a felvételt követő 3 hónapon belül 18. QTc intervallum > 480 ms (Bazett vagy Fredericia képletek) vagy egyéb figyelemre méltó kóros EKG-lelet, beleértve a II. 50 ütés/perc alatti).

     19. Olyan gyomor-bélrendszeri állapota van, amely a Vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja az APG-2575 felszívódását.

     20. Nem kontrollált egyidejű betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan: kontrollálatlan diabetes mellitus, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, instabil angina pectoris, szívritmuszavar vagy pszichiátriai betegség/szociális helyzetek, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.

     21. Minden egyéb olyan állapot vagy körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná teszi a beteget a vizsgálatban való részvételre.