CLL/SLL の単剤または他の治療薬と組み合わせた APG-2575 の研究

包含基準:

• 1. 18 歳以上。 2. 組織学的に確認された慢性リンパ球性白血病 (CLL) または小リンパ球性白血病 (SLL) による 2018 国際ワークショップ (IW) CLL 基準によると、CLL/SLL の少なくとも 1 つの以前の治療に再発または難治性であり、2018 年までに治療が必要であるIWCLL基準。

  3. ECOG) ≤2. 4.患者は、研究に参加する前に、次のような疾患の進行の証拠を客観的に文書化していなければなりません。リンパ節腫脹または脾腫の拡大;血球減少症の増加;臨床 B 症状 - 寝汗、疲労、6 か月で 1% を超える体重減少、華氏 100.5 度を超える発熱が 1 か月以上続き、感染は認められません。

  5. APG-2575 単剤療法の用量漸増部分のパート 1 では、MTD よりも低い用量での用量拡大の対象となる患者は、以前に 3 つ以下の全身療法を受けています。

  6. 成長因子に依存しない適切な骨髄機能:

  1. -絶対好中球数（ANC）≥1.0× 骨髄浸潤のない患者では 109/L。 この基準は、CLL/SLL による骨髄障害のある患者には適用されません。

  2. -血小板数≧30 x 109 / L（エントリー血小板数は、治験薬の初回投与から7日以内の輸血とは無関係でなければなりません）。

     7.以下によって示される適切な腎機能および肝機能：

  を。 -血清クレアチニン≤1.5×正常上限（ULN）;血清クレアチニンが 1.5×ULN を超える場合、Cockcroft and Gault の式 (140-Age)x mas (kg)/(72x クレアチニン mg/dL) を使用して計算されたクレアチニンクリアランスは 50 mL/分以上でなければなりません。女性の場合は 0.85 を掛ける (Cockcroft 1976) b. -既知のギルバート症候群の患者を除く、総ビリルビン≤1.5 x ULN。 c. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) <2.5 x ULN、アルカリホスファターゼ <2.5 x ULN d. 国際正規化比（INR）、プロトロンビン時間（PT）または活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≤1.5×ULN ただし、PT または APTT が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、患者が抗凝固療法を受けていない場合は除きます。

  8.出産の可能性のある女性（すなわち 少なくとも 2 年間閉経後または外科的に無菌ではない) は、実行された妊娠検査の結果が陰性である必要があります。

  を。 最初の治験薬投与前１４日以内に得られた血清サンプルのスクリーニング時 ｂ． 血清妊娠検査の結果が得られてから 7 日以上経っている場合、治験薬投与の初日に得られた尿サンプルを投与する前。

  9.出産の可能性のある女性および非無菌男性は、研究中および治験薬の中止後90日間、パートナーと一緒に以下の避妊方法の少なくとも1つを実践する必要があります。

  1. 患者の好むライフスタイルとしての性交の完全な禁欲;定期的な禁欲は受け入れられません。
  2. 外科的に無菌のパートナー;許容される不妊手術は、精管切除術、両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術または子宮摘出術です。
  3. 子宮内避妊器具 (IUD);
  4. 二重バリア法 (避妊用スポンジ、横隔膜または子宮頸部キャップに殺精子フェリーまたはクリームとコンドームを使用);

  5. -研究薬物投与の少なくとも3か月前のホルモン避妊薬（経口、非経口、膣リングまたは経皮）。

     ホルモン避妊薬を使用する場合、特定の避妊薬は、治験薬投与の少なくとも 3 か月前から使用されている必要があります。

     10.男性患者は、最初の治験薬投与から治験薬の最終投与後90日まで、精子提供を控えなければならない。

     11.書面によるインフォームドコンセントフォームを理解する能力と署名する意思がある（同意フォームは、研究固有の手順の前に患者が署名する必要があります）。

     12.研究手順とフォローアップ検査を遵守する意欲と能力。

     除外基準:

• 1. 患者は同種幹細胞移植を 90 日未満受けている 2. 患者は活動性の移植片対宿主病を患っているか、免疫抑制療法が必要である。

  3. リヒター症候群。 4.以前の抗Bcl-2治療（疾患の進行以外の理由で治療を中止した患者を除く） 5. 組み合わせコホートの場合:

  1. acalabrutinib および APG-2575 コホートでは、抗凝固薬を服用している患者、または acalabrutinib の毒性のために中止した患者 (注: BTK 阻害剤治療を受けた患者は、BTK 阻害剤治療後に進行したかどうかにかかわらず参加できます)。

  2. voruciclib および APG-2575 コホートにおける以前の CDK-9 阻害剤 6. 既知のヒト免疫不全ウイルス症候群 (HIV) 感染症 7. 既知の活動性 B 型肝炎感染症 (定義されているように) Hep B 表面抗原 (HBsAg) に対する血清陽性または決定された既知の C 型肝炎感染症-選択基準で定義されている肝酵素の上昇を伴うC型肝炎抗体による、または現在治療中などの活動性C型肝炎のその他の証拠 8.既知の中枢神経系（CNS）の関与がある。 9.治療を必要とし、スクリーニングから2年以内に再発を示した以前の悪性腫瘍（非黒色腫皮膚がんまたは適切に治療された子宮頸部または乳房の上皮内がんを除く）。 2年以内に根治目的で再発なしに治療されたがん、および積極的な監視下にある前立腺がんは許可されます。

     10.治験薬による同時治療、生物学的製剤の投与（28日以内）、または低分子標的療法（半減期5日以内）または他の抗がん療法（化学療法を含む） 治験薬の初回投与から14日以内 11。 患者は妊娠中または授乳中 12.治験薬の初回投与前7日以内に以下の摂取を受けた

  1. -抗腫瘍目的のためのプレドニゾン1日20 mg（または同等）よりも多い用量でのステロイド療法;
  2. フルコナゾール、ケトコナゾール、クラリスロマイシンなどの CYP3A 阻害剤。

  3. リファンピン、カルバマゼピン、フェニトイン、セントジョンズワートなどの強力な CYP3A インデューサー。 13. 試験開始から 14 日以内の放射線 14. -以前の放射線療法または化学療法剤による毒性の継続で、グレード1以下またはベースラインまで回復していない、脱毛症または神経障害を除く。

     15.治験責任医師が判断したように、以前の外科的処置から十分に回復できなかった。 創傷治癒が活発な患者、治験薬16の初回投与から28日以内に大手術を受けた患者。 ニューヨーク心臓協会クラス ≥ 2 の心血管障害ステータスを持っています。クラス 2 は、患者が安静時には快適であるが、通常の身体活動によって疲労、動悸、呼吸困難または狭心痛が生じる心疾患と定義されます。

     17.登録から3か月以内の不安定狭心症または心筋梗塞 18.QTc間隔> 480ms（BazettまたはFredericia formulae）、または2度II型房室ブロック、3度房室ブロックまたは徐脈（心室レート）を含むその他の顕著な異常なECG所見毎分 50 拍未満）。

     19.調査官の意見では、APG-2575の吸収に影響を与える可能性のある胃腸の状態があります。

     20.制御されていない糖尿病、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患。

     21.研究者の意見では、患者を研究への参加に不適当にするその他の状態または状況。