Studio di APG-2575 come agente singolo o in combinazione con altri agenti terapeutici per CLL/SLL

Criterio di inclusione:

• 1. ≥18 anni di età. 2. Leucemia linfocitica cronica (LLC) o piccola leucemia linfocitica (SLL) confermata istologicamente secondo i criteri per la LLC del workshop internazionale (IW) del 2018 che devono essere recidivati ​​o essere refrattari ad almeno una precedente terapia per LLC/SLL e richiedere un trattamento entro il 2018 Criteri IWCLL.

  3. ECOG) ≤2. 4. Il paziente deve avere prove obiettivamente documentate della progressione della malattia prima dell'ingresso nello studio, come ad esempio: aumento della conta dei linfociti con un aumento > 50% in un periodo di due mesi o tempo di raddoppio in meno di 6 mesi; allargamento adenopatia o splenomegalia; citopenie in aumento; sintomi clinici B: sudorazione notturna, affaticamento, perdita di peso > 1% in 6 mesi, febbre > 100,50 F per ≥ un mese senza infezione.

  5. Nella Parte 1 della porzione di incremento della dose in monoterapia APG-2575, i pazienti idonei per l'espansione della dose a dosi inferiori a MTD avranno ricevuto ≤ 3 precedenti linee di terapia sistemica.

  6. Adeguata funzionalità del midollo osseo indipendente dal fattore di crescita:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC)≥1,0× 109/L in pazienti senza coinvolgimento del midollo osseo. Questo criterio non si applica ai pazienti con coinvolgimento del midollo osseo da LLC/SLL.

  2. Conta piastrinica ≥30 x 109/L (la conta piastrinica all'ingresso deve essere indipendente dalla trasfusione entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio).

     7. Funzionalità renale ed epatica adeguata come indicato da:

  UN. Creatinina sierica ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN); se la creatinina sierica è >1,5×ULN, la clearance della creatinina deve essere ≥ 50 mL/min, calcolata utilizzando la formula di Cockcroft e Gault (140-Età) x mas (kg)/(72 x creatinina mg/dL); moltiplicare per 0,85 se femmina (Cockcroft 1976) b. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN, ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert nota. C. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) <2,5 x ULN, fosfatasi alcalina <2,5×ULN D. Rapporto internazionale normalizzato (INR), tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT)≤1,5×ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o APTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.

  8. Donne in età fertile (es. non in postmenopausa da almeno 2 anni o chirurgicamente sterili) devono avere esito negativo al test di gravidanza eseguito:

  UN. Allo Screening su un campione di siero ottenuto entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio b. Prima della somministrazione su un campione di urina ottenuto il primo giorno di somministrazione del farmaco oggetto dello studio, se sono trascorsi >7 giorni dall'ottenimento dei risultati del test di gravidanza su siero.

  9. Le donne in età fertile e i maschi non sterili devono praticare almeno uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite con il/i partner durante lo studio e per 90 giorni dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio:

  1. Astinenza totale dai rapporti sessuali come stile di vita preferito del paziente; l'astinenza periodica non è accettabile;
  2. Partner(i) chirurgicamente sterili; interventi di sterilità accettabili sono: vasectomia, legatura bilaterale delle tube, ovariectomia bilaterale o isterectomia;
  3. Dispositivo intrauterino (IUD);
  4. Metodo a doppia barriera (spugna contraccettiva, diaframma o cappuccio cervicale con peli spermicidi o crema E preservativo);

  5. Contraccettivi ormonali (orali, parenterali, anello vaginale o transdermico) per almeno 3 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio.

     Se vengono utilizzati contraccettivi ormonali, il contraccettivo specifico deve essere stato utilizzato per almeno 3 mesi prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

     10. I pazienti di sesso maschile devono astenersi dalla donazione di sperma, dalla somministrazione iniziale del farmaco in studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

     11. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un modulo di consenso informato scritto (il modulo di consenso deve essere firmato dal paziente prima di qualsiasi procedura specifica dello studio).

     12. Disponibilità e capacità di rispettare le procedure dello studio e l'esame di follow-up.

     Criteri di esclusione:

• 1. Il paziente è stato sottoposto a trapianto di cellule staminali allogeniche < 90 giorni 2. Il paziente ha una malattia del trapianto contro l'ospite attiva o richiede una terapia immunosoppressiva.

  3. Sindrome di Richter. 4. Precedente trattamento anti-Bcl-2 (tranne i pazienti che hanno interrotto il trattamento per motivi diversi dalla progressione della malattia) 5. Per le coorti combinate:

  1. Nella coorte con acalabrutinib e APG-2575, pazienti che assumono anticoagulanti o pazienti che hanno interrotto a causa della tossicità di acalabrutinib (Nota: i pazienti che hanno ricevuto una terapia con un inibitore di BTK possono partecipare indipendentemente dal fatto che abbiano o meno progredito dopo il trattamento con inibitore di BTK).

  2. Precedente inibitore CDK-9 nella coorte voruciclib più APG-2575 6. Infezione nota da sindrome da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) 7. Infezione nota da epatite B attiva, come definita sieropositività per l'antigene di superficie Hep B (HBsAg) o infezione nota da epatite C come determinato da anticorpi dell'epatite C con enzimi epatici elevati come definito nei criteri di inclusione o qualsiasi altra evidenza di epatite C attiva come attualmente in trattamento 8. Ha un coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale (SNC). 9. Precedenti tumori maligni che hanno richiesto un trattamento e che hanno mostrato una recidiva entro 2 anni dallo screening (ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma o del carcinoma in situ della cervice o della mammella adeguatamente trattato). Sono ammessi i tumori trattati entro 2 anni con intento curativo e senza recidiva e il cancro alla prostata sotto sorveglianza attiva.

     10. Trattamento concomitante con un agente sperimentale, ricevuto farmaci biologici (≤28 giorni) o terapie mirate a piccole molecole (≤5 emivita) o altre terapie antitumorali (inclusa la chemioterapia) ≤14 giorni della prima dose del farmaco in studio 11. La paziente è incinta o sta allattando 12. Ha ricevuto quanto segue nei 7 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio:

  1. Terapia steroidea ad una dose maggiore di prednisone 20 mg al giorno (o equivalente) per intento antineoplastico;
  2. inibitori del CYP3A come fluconazolo, ketoconazolo e claritromicina;

  3. Potenti induttori del CYP3A come rifampicina, carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni; 13. Radiazioni entro 14 giorni dall'ingresso nello studio 14. Continuazione di tossicità dovute a precedenti agenti radioterapici o chemioterapici che non si sono ripresi a ≤ grado 1 o al basale, eccetto alopecia o neuropatia.

     15. Mancato recupero adeguato, come giudicato dallo sperimentatore, da precedenti procedure chirurgiche. Pazienti con guarigione attiva della ferita, pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dalla 1a dose del farmaco in studio 16. Ha uno stato di disabilità cardiovascolare di classe New York Heart Association ≥ 2. La classe 2 è definita come malattia cardiaca in cui i pazienti sono a proprio agio a riposo ma l'attività fisica ordinaria provoca affaticamento, palpitazioni, dispnea o dolore anginoso.

     17. Angina instabile o infarto del miocardio entro 3 mesi dall'arruolamento 18. Intervallo QTc> 480 ms (formule di Bazett o Fredericia) o altri risultati ECG anormali notevoli, inclusi blocco atrioventricolare di secondo grado di tipo II, blocco atrioventricolare di terzo grado o bradicardia (frequenza ventricolare inferiore a 50 battiti al minuto).

     19. Ha condizioni gastrointestinali che potrebbero influenzare l'assorbimento di APG-2575 secondo l'opinione dello sperimentatore.

     20. Malattie concomitanti non controllate che includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: diabete mellito non controllato, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.

     21. Qualsiasi altra condizione o circostanza che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio.