Estudio de APG-2575 como agente único o en combinación con otros agentes terapéuticos para CLL/SLL

Criterios de inclusión:

• 1. ≥18 años de edad. 2. Leucemia linfocítica crónica (LLC) o leucemia linfocítica pequeña (SLL) confirmada histológicamente de acuerdo con los criterios de LLC del taller internacional (IW) de 2018 que deben haber recaído o ser refractarios a al menos un tratamiento previo para LLC/SLL y requieren tratamiento para 2018 Criterios IWCLL.

  3. ECOG) ≤2. 4. El paciente debe tener evidencia objetivamente documentada de la progresión de la enfermedad antes de ingresar al estudio, como: recuento de linfocitos en aumento con un aumento> 50% durante un período de dos meses o tiempo de duplicación en menos de 6 meses; agrandamiento de adenopatía o esplenomegalia; aumento de citopenias; Síntomas clínicos B: sudores nocturnos, fatiga, pérdida de peso > 1% en 6 meses, fiebre > 100.50F por ≥ un mes sin infección.

  5. En la Parte 1 de la parte de aumento de dosis de monoterapia con APG-2575, los pacientes elegibles para la expansión de dosis a dosis inferiores a MTD habrán recibido ≤ 3 líneas de terapia sistémica previa.

  6. Función adecuada de la médula ósea independientemente del factor de crecimiento:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)≥1,0× 109/L en paciente sin afectación de la médula ósea. Este criterio no se aplica a los pacientes con afectación de la médula ósea por CLL/SLL.

  2. Recuento de plaquetas ≥30 x 109/L (el recuento de plaquetas de entrada debe ser independiente de la transfusión dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio).

     7. Función renal y hepática adecuada según lo indicado por:

  a. Creatinina sérica ≤1,5×límite superior normal (LSN); si la creatinina sérica es >1,5 × LSN, el aclaramiento de creatinina debe ser ≥ 50 ml/min, calculado mediante la fórmula de Cockcroft y Gault (140-Edad) x mas (kg)/(72x creatinina mg/dL); multiplicar por 0,85 si es mujer (Cockcroft 1976) b. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN, excepto pacientes con síndrome de Gilbert conocido. C. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <2,5 x LSN, fosfatasa alcalina <2,5 × LSN d. Relación normalizada internacional (INR), tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤1,5 ​​× LSN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el TTPA estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.

  8. Mujeres en edad fértil (es decir, no posmenopáusica durante al menos 2 años o estéril quirúrgicamente) debe tener resultados negativos para la prueba de embarazo realizada:

  a. En la Selección en una muestra de suero obtenida dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio b. Antes de la dosificación en una muestra de orina obtenida el primer día de la administración del fármaco del estudio, si han pasado más de 7 días desde la obtención de los resultados de la prueba de embarazo en suero.

  9. Las mujeres en edad fértil y los hombres no estériles deben practicar al menos uno de los siguientes métodos anticonceptivos con su(s) pareja(s) durante todo el estudio y durante 90 días después de suspender el fármaco del estudio:

  1. Abstinencia total de relaciones sexuales como estilo de vida preferido del paciente; la abstinencia periódica no es aceptable;
  2. pareja(s) estéril(es) quirúrgicamente; las cirugías de esterilidad aceptables son: vasectomía, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía;
  3. dispositivo intrauterino (DIU);
  4. Método de doble barrera (esponja anticonceptiva, diafragma o capuchón cervical con pañales o crema espermicida Y un preservativo);

  5. Anticonceptivos hormonales (orales, parenterales, vaginales o transdérmicos) durante al menos 3 meses antes de la administración del fármaco del estudio.

     Si se utilizan anticonceptivos hormonales, el anticonceptivo específico debe haberse utilizado durante al menos 3 meses antes de la administración del fármaco del estudio.

     10. Los pacientes varones deben abstenerse de donar esperma, desde la administración inicial del fármaco del estudio hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

     11. Capacidad para comprender y disposición para firmar un formulario de consentimiento informado por escrito (el paciente debe firmar el formulario de consentimiento antes de cualquier procedimiento específico del estudio).

     12. Voluntad y capacidad para cumplir con los procedimientos del estudio y el examen de seguimiento.

     Criterio de exclusión:

• 1. El paciente se ha sometido a un trasplante alogénico de células madre < 90 días 2. El paciente tiene una enfermedad de injerto contra huésped activa o requiere terapia inmunosupresora.

  3. Síndrome de Richter. 4. Tratamiento previo anti-Bcl-2 (excepto pacientes que interrumpieron el tratamiento por razones distintas a la progresión de la enfermedad) 5. Para cohortes combinadas:

  1. En la cohorte de acalabrutinib y APG-2575, los pacientes que toman anticoagulantes o los que los interrumpieron debido a la toxicidad de acalabrutinib (Nota: los pacientes que recibieron un tratamiento con inhibidores de BTK pueden participar independientemente de si progresaron o no después del tratamiento con inhibidores de BTK).

  2. Inhibidor de CDK-9 previo en la cohorte de voruciclib más APG-2575 6. Infección por el síndrome del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocida 7. Infección por hepatitis B activa conocida, como se define Seropositividad para el antígeno de superficie de Hep B (HBsAg) o infección por hepatitis C conocida como se determina por anticuerpos contra la hepatitis C con enzimas hepáticas elevadas como se define en los criterios de inclusión o cualquier otra evidencia de hepatitis C activa, como la que está actualmente en tratamiento 8. Tiene compromiso conocido del sistema nervioso central (SNC). 9. Neoplasia maligna previa que requirió tratamiento y ha mostrado recurrencia dentro de los 2 años posteriores a la selección (excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cuello uterino o mama tratado adecuadamente). Se permite el cáncer tratado dentro de los 2 años con intención curativa y sin recurrencia, así como el cáncer de próstata en vigilancia activa.

     10. Tratamiento concurrente con un agente en investigación, productos biológicos recibidos (≤28 días), o terapias dirigidas de moléculas pequeñas (≤5 semivida) u otras terapias contra el cáncer (incluida la quimioterapia) ≤14 días de la primera dosis del fármaco del estudio 11. La paciente está embarazada o amamantando 12. Ha recibido lo siguiente dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

  1. Terapia con esteroides a una dosis superior a la prednisona 20 mg diarios (o equivalente) con intención antineoplásica;
  2. inhibidores de CYP3A como fluconazol, ketoconazol y claritromicina;

  3. Inductores potentes de CYP3A como rifampicina, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan; 13 Radiación dentro de los 14 días posteriores al ingreso al estudio 14. Continuación de toxicidades debidas a agentes de radioterapia o quimioterapia previos que no se han recuperado a ≤ grado 1 o al valor inicial, excepto alopecia o neuropatía.

     15. Fracaso en la recuperación adecuada, a juicio del investigador, de procedimientos quirúrgicos previos. Paciente con cicatrización activa de heridas, pacientes que se han sometido a una cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio 16. Tiene un estado de discapacidad cardiovascular de clase ≥ 2 de la Asociación del Corazón de Nueva York. La clase 2 se define como una enfermedad cardíaca en la que los pacientes se sienten cómodos en reposo pero la actividad física ordinaria produce fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso.

     17. Angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción 18. Intervalo QTc> 480 ms (fórmulas de Bazett o Fredericia) u otros hallazgos ECG anormales notables, incluido bloqueo auriculoventricular tipo II de segundo grado, bloqueo auriculoventricular de tercer grado o bradicardia (frecuencia ventricular de menos de 50 latidos por minuto).

     19. Tiene condiciones gastrointestinales que podrían afectar la absorción de APG-2575 en la opinión del Investigador.

     20. Enfermedad concurrente no controlada que incluye, entre otras: diabetes mellitus no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

     21. Cualquier otra condición o circunstancia que, en opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio.