Изучение APG-2575 в качестве отдельного агента или в комбинации с другими терапевтическими агентами при ХЛЛ/СЛЛ

Критерии включения:

• 1. ≥18 лет. 2. Гистологически подтвержденный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) или малый лимфолейкоз (МЛЛ) в соответствии с критериями ХЛЛ международного семинара (IW) 2018 г., у которых должен быть рецидив или рефрактерность по крайней мере к одной предшествующей терапии ХЛЛ/ХЛЛ, и требуется лечение к 2018 г. Критерии IWCLL.

  3. ЭКОГ) ≤2. 4. У пациента должны быть объективно задокументированные доказательства прогрессирования заболевания до включения в исследование, такие как: увеличение количества лимфоцитов с увеличением > 50% в течение двух месяцев или удвоением менее чем за 6 месяцев; увеличение аденопатии или спленомегалии; нарастающая цитопения; клинические симптомы В — ночная потливость, утомляемость, потеря массы тела > 1% за 6 месяцев, лихорадка > 100,50F в течение ≥ одного месяца без инфекции.

  5. В Части 1 части увеличения дозы монотерапии APG-2575 пациенты, имеющие право на увеличение дозы при дозах ниже MTD, должны получить ≤ 3 предшествующих системных линий терапии.

  6. Адекватная функция костного мозга независимо от фактора роста:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ)≥1,0× 109/л у пациента без поражения костного мозга. Этот критерий не применяется к пациентам с поражением костного мозга при ХЛЛ/СЛЛ.

  2. Количество тромбоцитов ≥30 x 109/л (входное количество тромбоцитов не должно зависеть от переливания в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата).

     7. Адекватная функция почек и печени, на что указывают:

  а. Креатинин сыворотки ≤1,5×верхний предел нормы (ВГН); если уровень креатинина в сыворотке >1,5×ВГН, клиренс креатинина должен быть ≥ 50 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта и Голта (140-Возраст)× масса тела (кг)/(72×креатинин мг/дл); умножьте на 0,85, если женщина (Cockcroft 1976) b. Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН, за исключением пациентов с известным синдромом Жильбера. в. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) <2,5 х ВГН, щелочная фосфатаза <2,5 х ВГН д. Международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН кроме случаев, когда пациент получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.

  8. Женщины детородного возраста (т.е. не в постменопаузе в течение как минимум 2 лет или хирургически бесплодны) должны иметь отрицательные результаты теста на беременность:

  а. При скрининге образца сыворотки, полученного в течение 14 дней до первого введения исследуемого препарата b. Перед введением дозы в образец мочи, полученный в первый день введения исследуемого препарата, если с момента получения результатов теста на беременность в сыворотке прошло более 7 дней.

  9. Женщины детородного возраста и нестерильные мужчины должны практиковать по крайней мере один из следующих методов контроля рождаемости с партнером (партнерами) на протяжении всего исследования и в течение 90 дней после прекращения приема исследуемого препарата:

  1. Полное воздержание от половых контактов как предпочтительного образа жизни больного; периодическое воздержание недопустимо;
  2. Хирургически стерильный партнер(ы); приемлемыми операциями по поводу бесплодия являются: вазэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия;
  3. Внутриматочная спираль (ВМС);
  4. Двойной барьерный метод (контрацептивная губка, диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидным покрытием или кремом И презерватив);

  5. Гормональные контрацептивы (пероральные, парентеральные, вагинальное кольцо или трансдермальные) в течение как минимум 3 месяцев до введения исследуемого препарата.

     Если используются гормональные контрацептивы, специфические контрацептивы должны использоваться не менее 3 месяцев до введения исследуемого препарата.

     10. Пациенты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы с момента первоначального введения исследуемого препарата в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

     11. Способность понимать и готовность подписать письменную форму информированного согласия (форма согласия должна быть подписана пациентом до проведения любых процедур, связанных с исследованием).

     12. Готовность и способность соблюдать процедуры исследования и последующего обследования.

     Критерий исключения:

• 1. Пациент перенес аллогенную трансплантацию стволовых клеток менее 90 дней. 2. У пациента активная реакция «трансплантат против хозяина» или требуется иммуносупрессивная терапия.

  3. Синдром Рихтера. 4. Предыдущее лечение анти-Bcl-2 (за исключением пациентов, прекративших лечение по причинам, отличным от прогрессирования заболевания) 5. Для комбинированных когорт:

  1. В когорте акалабрутиниба и APG-2575 пациенты, принимающие антикоагулянты, или пациенты, прекратившие прием акалабрутиниба из-за токсичности акалабрутиниба (Примечание: пациенты, получавшие терапию ингибиторами BTK, могут участвовать независимо от того, прогрессировало ли их лечение после лечения ингибиторами BTK).

  2. Предыдущий ингибитор CDK-9 в когорте пациентов, принимавших воручицилб плюс APG-2575 6. Известный синдром иммунодефицита человека (ВИЧ) антителами к гепатиту С с повышенным уровнем ферментов печени, как определено в критериях включения, или любыми другими признаками активного гепатита С, такими как те, которые в настоящее время проходят лечение. 8. Известно о поражении центральной нервной системы (ЦНС). 9. Предшествующее злокачественное новообразование, которое требовало лечения и показало рецидив в течение 2 лет после скрининга (за исключением немеланомного рака кожи или адекватно пролеченной карциномы in situ шейки матки или молочной железы). Допускается рак, пролеченный в течение 2 лет с лечебной целью и без рецидива, а также рак предстательной железы, находящийся под активным наблюдением.

     10. Параллельное лечение исследуемым агентом, биопрепаратами (≤28 дней) или таргетной терапией низкомолекулярными препаратами (период полувыведения ≤5) или другой противораковой терапией (включая химиотерапию) ≤14 дней после первой дозы исследуемого препарата 11. Пациентка беременна или кормит грудью 12. Получала следующее в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата:

  1. Стероидная терапия в дозе, превышающей преднизолон 20 мг в день (или эквивалент) для противоопухолевого лечения;
  2. ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол, кетоконазол и кларитромицин;

  3. Мощные индукторы CYP3A, такие как рифампин, карбамазепин, фенитоин и зверобой; 13. Облучение в течение 14 дней после включения в исследование 14. Продолжение токсичности из-за предшествующей лучевой терапии или химиотерапевтических агентов, которые не восстановились до ≤ степени 1 или исходного уровня, за исключением алопеции или невропатии.

     15. Неадекватное восстановление, по мнению исследователя, после предшествующих хирургических вмешательств. Пациенты с активным заживлением ран, пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 28 дней после 1-й дозы исследуемого препарата 16. Имеет статус сердечно-сосудистой инвалидности класса ≥ 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Класс 2 определяется как сердечное заболевание, при котором пациенты чувствуют себя комфортно в состоянии покоя, но обычная физическая активность приводит к усталости, учащенному сердцебиению, одышке или ангинозным болям.

     17. Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 3 месяцев после включения в исследование. 18. Интервал QTc> 480 мс (формулы Базетта или Фредериции) или другие значительные отклонения от нормы на ЭКГ, включая атриовентрикулярную блокаду II типа II степени, атриовентрикулярную блокаду III степени или брадикардию (частота желудочкового ритма). менее 50 ударов в минуту).

     19. Имеет желудочно-кишечные заболевания, которые могут повлиять на абсорбцию APG-2575, по мнению исследователя.

     20. Неконтролируемое сопутствующее заболевание, включая, помимо прочего: неконтролируемый сахарный диабет, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

     21. Любое другое состояние или обстоятельство, которое, по мнению исследователя, сделало бы пациента непригодным для участия в исследовании.