Studie van APG-2575 als enkelvoudig middel of in combinatie met andere therapeutische middelen voor CLL/SLL

Inclusiecriteria:

• 1. ≥18 jaar oud. 2. Histologisch bevestigde chronische lymfatische leukemie (CLL) of kleine lymfatische leukemie (SLL) volgens de CLL-criteria van de internationale workshop (IW) van 2018 die een terugval moeten hebben gehad of refractair zijn voor ten minste één eerdere therapie voor CLL/SLL en behandeling nodig hebben tegen 2018 IWCLL-criteria.

  3. ECOG) ≤2. 4. De patiënt moet objectief gedocumenteerd bewijs van ziekteprogressie hebben voordat hij aan het onderzoek begint, zoals: stijgend aantal lymfocyten met een toename van > 50% over een periode van twee maanden of een verdubbeling van de tijd in minder dan 6 maanden; vergrotende adenopathie of splenomegalie; toenemende cytopenieën; klinische B-symptomen - nachtelijk zweten, vermoeidheid, > 1% gewichtsverlies in 6 maanden, koorts > 100.50F gedurende ≥ een maand zonder infectie.

  5. In deel 1 van het APG-2575-dosisescalatiegedeelte voor monotherapie zullen patiënten die in aanmerking komen voor dosisuitbreiding bij doses lager dan MTD ≤ 3 eerdere systemische therapielijnen hebben gekregen.

  6. Adequate beenmergfunctie onafhankelijk van groeifactor:

  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,0× 109/L bij patiënt zonder beenmergbetrokkenheid. Dit criterium is niet van toepassing op patiënten met beenmergbetrokkenheid door CLL/SLL.

  2. Aantal bloedplaatjes ≥30 x 109/l (aantal bloedplaatjes bij binnenkomst moet onafhankelijk zijn van transfusie binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel).

     7. Adequate nier- en leverfunctie zoals blijkt uit:

  A. Serumcreatinine ≤1,5×bovengrens van normaal (ULN); als het serumcreatinine >1,5×ULN is, moet de creatinineklaring ≥ 50 ml/min zijn, berekend met behulp van de formule van Cockcroft en Gault (140-leeftijd)x mas (kg)/(72x creatinine mg/dl); vermenigvuldig met 0,85 als vrouw (Cockcroft 1976) b. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN, behalve patiënten met bekend syndroom van Gilbert. C. Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) <2,5 x ULN, alkalische fosfatase <2,5×ULN D. Internationale genormaliseerde ratio (INR), protrombinetijd (PT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT)≤1,5×ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of APTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt.

  8. Vrouwtjes die zwanger kunnen worden (d.w.z. niet postmenopauzaal gedurende ten minste 2 jaar of chirurgisch steriel) moeten negatieve resultaten hebben voor uitgevoerde zwangerschapstest:

  A. Bij screening op een serummonster verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel b. Voorafgaand aan dosering op een urinemonster verkregen op de eerste dag van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, als het meer dan 7 dagen geleden is sinds het verkrijgen van de resultaten van de serumzwangerschapstest.

  9. Vrouwen die zwanger kunnen worden en niet-steriele mannen moeten tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na stopzetting van het studiegeneesmiddel ten minste één van de volgende methoden van anticonceptie toepassen met hun partner(s):

  1. Totale onthouding van geslachtsgemeenschap als geprefereerde levensstijl van de patiënt; periodieke onthouding is niet acceptabel;
  2. Chirurgisch steriele partner(s); acceptabele steriliteitsoperaties zijn: vasectomie, bilaterale tubaligatie, bilaterale ovariëctomie of hysterectomie;
  3. Intra-uterien apparaat (IUD);
  4. Dubbele-barrièremethode (anticonceptiespons, pessarium of pessarium met zaaddodende velletjes of crème EN een condoom);

  5. Hormonale anticonceptiva (oraal, parenteraal, vaginale ring of transdermaal) gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

     Als hormonale anticonceptiva worden gebruikt, moet het specifieke anticonceptiemiddel ten minste 3 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zijn gebruikt.

     10. Mannelijke patiënten moeten afzien van spermadonatie vanaf de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

     11. Bekwaamheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te begrijpen en te ondertekenen (het toestemmingsformulier moet door de patiënt worden ondertekend voorafgaand aan eventuele studiespecifieke procedures).

     12. Bereidheid en bekwaamheid om studieprocedures en vervolgonderzoeken na te leven.

     Uitsluitingscriteria:

• 1. Patiënt heeft een allogene stamceltransplantatie ondergaan < 90 dagen 2. Patiënt heeft een actieve graft-versus-hostziekte of heeft immunosuppressieve therapie nodig.

  3. Het syndroom van Richter. 4. Voorafgaande anti-Bcl-2-behandeling (behalve patiënten die de behandeling stopzetten om andere redenen dan ziekteprogressie) 5. Voor combinatiecohorten:

  1. In het acalabrutinib- en APG-2575-cohort, patiënten die anticoagulantia gebruiken of patiënten die zijn gestopt vanwege acalabrutinib-toxiciteit (Opmerking: patiënten die een behandeling met een BTK-remmer hebben gekregen, mogen deelnemen, ongeacht of ze progressie hebben gemaakt na behandeling met een BTK-remmer).

  2. Eerdere CDK-9-remmer in het voruciclib plus APG-2575-cohort 6. Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirussyndroom (HIV) 7. Bekende actieve hepatitis B-infectie, zoals gedefinieerd seropositiviteit voor Hep B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of bekende hepatitis C-infectie zoals bepaald door hepatitis C-antilichaam met verhoogde leverenzymen zoals gedefinieerd in de opnamecriteria of enig ander bewijs van actieve hepatitis C, zoals momenteel in behandeling 8. Heeft een bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS). 9. Eerdere maligniteit waarvoor behandeling nodig was en die terugkeerde binnen 2 jaar na screening (behalve niet-melanome huidkanker of adequaat behandeld carcinoma in situ van cervix of borst). Kanker die binnen 2 jaar met curatieve intentie en zonder recidief wordt behandeld, evenals prostaatkanker op actieve surveillance zijn toegestaan.

     10. Gelijktijdige behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel, biologische geneesmiddelen (≤28 dagen), of op kleine moleculen gerichte therapieën (≤5 halfwaardetijd) of andere antikankertherapieën (waaronder chemotherapie) ≤14 dagen na de eerste dosis van onderzoeksgeneesmiddel 11. Patiënt is zwanger of geeft borstvoeding 12. Heeft binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel het volgende gekregen:

  1. Steroïdtherapie met een dosis hoger dan prednison 20 mg per dag (of equivalent) voor antineoplastische bedoelingen;
  2. CYP3A-remmers zoals fluconazol, ketoconazol en claritromycine;

  3. Krachtige CYP3A-inductoren zoals rifampicine, carbamazepine, fenytoïne en sint-janskruid; 13. Straling binnen 14 dagen na binnenkomst in het onderzoek 14. Voortzetting van toxiciteiten als gevolg van eerdere radiotherapie of chemotherapie die niet zijn hersteld tot ≤ graad 1 of baseline, behalve alopecia of neuropathie.

     15. Onvoldoende herstel, naar het oordeel van de onderzoeker, van eerdere chirurgische ingrepen. Patiënt met actieve wondgenezing, patiënten die een grote operatie hebben ondergaan binnen 28 dagen na de 1e dosis van onderzoeksgeneesmiddel 16. Heeft een cardiovasculaire invaliditeitsstatus van New York Heart Association-klasse ≥ 2. Klasse 2 wordt gedefinieerd als een hartaandoening waarbij patiënten comfortabel in rust zijn, maar gewone fysieke activiteit resulteert in vermoeidheid, hartkloppingen, kortademigheid of angina pectoris.

     17. Instabiele angina pectoris of myocardinfarct binnen 3 maanden na inschrijving 18. QTc-interval> 480 ms (Bazett- of Fredericia-formules) of andere opmerkelijke abnormale ECG-bevindingen, waaronder tweedegraads type II atrioventriculair blok, derdegraads atrioventriculair blok of bradycardie (ventriculair van minder dan 50 slagen per minuut).

     19. Heeft gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van APG-2575 kunnen beïnvloeden naar de mening van de onderzoeker.

     20. Ongecontroleerde gelijktijdige ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot: ongecontroleerde diabetes mellitus, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.

     21. Elke andere aandoening of omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan het onderzoek.