ABL001 pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique chez les patients sous traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase

Critère d'intégration:

• Patients avec un diagnostic de LMC positive au chromosome Philadelphie (Ph) ou BCR-ABL1 (tel que déterminé par la cytogénétique, l'hybridation in situ par fluorescence [FISH] ou la réaction en chaîne par polymérase [PCR])
• Les patients doivent recevoir un traitement par nilotinib ou dasatinib, que ce soit en tant que traitement initial ou après un TKI antérieur, à une dose égale ou inférieure à la dose standard
• Les patients doivent avoir reçu un traitement par TKI pendant au moins 24 mois et ne pas avoir eu besoin de réductions de dose, d'augmentations, d'arrêt ou de réinitiation après l'arrêt du TKI au cours des 6 derniers mois
• Les patients doivent être en RCyC (par caryotype conventionnel ou FISH, ou BCR-ABL/ABL =< 1% IS si pas d'analyse cytogénétique disponible dans les 3 mois)
• Les patients doivent avoir des niveaux de transcription BCR-ABL1 détectables répondant à au moins un des critères suivants : a. Le patient n'a jamais atteint un RMM après 18 mois de traitement avec son TKI actuel, ou b. Le patient n'a pas atteint MR4.5 après 36 mois de traitement avec son TKI actuel, ou c. Le patient a perdu le MMR ou le MR4.5 confirmé dans au moins deux analyses consécutives séparées d'au moins 1 mois, ou d. Les niveaux de transcrit BCR-ABL1 ont atteint un plateau défini comme un rapport stable dans une catégorie de réponse moléculaire (c.
• Les patients ne doivent pas avoir eu d'interruption continue connue du traitement par ITK de plus de 14 jours ou pendant un total de 6 semaines au cours des 6 mois précédant l'inscription, sauf si l'interruption était due à un accident, une hospitalisation ou une intervention chirurgicale non liée, ou pour un traitement -tentative de rémission gratuite qui a échoué et a nécessité la reprise du traitement
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Créatinine =<1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Valeurs d'amylase et de lipase =< 3,0 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Phosphatase alcaline = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si elle est considérée comme n'étant pas d'origine hépatique
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (=< 3 x limite supérieure de la normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert connu)
• Les effets d'ABL001 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'administration et pendant 30 jours après le traitement à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Méthodes de contraception autorisées : Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet). L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins six semaines avant le début du traitement à l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones. Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet. Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU), ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique. Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 30 jours après l'arrêt du traitement et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal

Critère d'exclusion:

• Patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) ou d'une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 % par échocardiogramme ou acquisition multigate (MUGA)
• Patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois ou une angine de poitrine instable/non contrôlée ou des antécédents d'arythmies ventriculaires sévères et/ou non contrôlées. Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire (AV) de haut grade (par exemple, bloc bifasciculaire, Mobitz de type II et bloc AV du troisième degré)
• Intervalle QT corrigé (QTc) de > 480 millisecondes (ms) sur l'électrocardiogramme (ECG) de base (en utilisant l'intervalle QT corrigé selon la norme institutionnelle)
• Syndrome du QT long, antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital, ou l'un des éléments suivants : a. Facteurs de risque de torsades de pointes (TdP), y compris hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigée, antécédents d'insuffisance cardiaque ou antécédents de bradycardie cliniquement significative/symptomatique. b. Médicaments concomitants présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT et/ou connus pour provoquer des torsades de pointes qui ne peuvent pas être interrompus ou remplacés 7 jours avant le début du médicament à l'étude par un autre médicament sûr
• Patients ayant une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou une hépatite B ou C active
• Patients atteints d'affections connues susceptibles d'affecter de manière significative l'ingestion ou l'absorption gastro-intestinale de médicaments administrés par voie orale
• Femmes qui allaitent, femmes en âge de procréer (WOCBP) avec test de grossesse sanguin ou urinaire positif, ou femmes en âge de procréer qui ne souhaitent pas maintenir une contraception adéquate
• Antécédents de pancréatite aiguë dans l'année suivant l'entrée à l'étude ou antécédents médicaux de pancréatite chronique
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 500/mm^3
• Numération plaquettaire < 50 000 mm^3
• Antécédents d'autres tumeurs malignes actives dans les 2 ans précédant l'entrée à l'étude, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire antérieur ou concomitant et d'un carcinome in situ antérieur traité de manière curative
• Traitement avec des médicaments qui répondent à l'un des critères suivants et qui ne peuvent pas être interrompus au moins une semaine avant le début du traitement avec le traitement à l'étude : Inducteurs modérés ou puissants du CYP3A. Inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A et/ou de la glycoprotéine P (P-gp). Substrats du CYP3A4/5, du CYP2C8 ou du CYP2C9 avec un index thérapeutique étroit
• Traitement antérieur avec ou hypersensibilité connue/suspectée à ABL001 ou à l'un de ses excipients
• Le sujet a d'autres antécédents médicaux ou psychiatriques importants qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient nuire à la participation à cette étude