ABL001 til behandling af kronisk myeloid leukæmi hos patienter, der er i behandling med tyrosinkinasehæmmer

Inklusionskriterier:

• Patienter med diagnosen Philadelphia-kromosom (Ph)- eller BCR-ABL1-positiv CML (som bestemt af cytogenetik, fluorescens in situ hybridisering [FISH] eller polymerasekædereaktion [PCR])
• Patienter bør modtage behandling med nilotinib eller dasatinib, hvad enten det er som indledende behandling eller efter tidligere TKI, i en dosis lig med eller lavere end standarddosis
• Patienter skal have modtaget TKI-behandling i mindst 24 måneder og ikke have påkrævet dosisreduktioner, eskaleringer, seponering eller genoptagelse efter seponering af TKI inden for de sidste 6 måneder
• Patienterne skal være i CCyR (ved konventionel karyotype eller FISH, eller BCR-ABL/ABL =< 1 % IS, hvis ingen cytogenetisk analyse er tilgængelig inden for 3 måneder)
• Patienter skal have påviselige BCR-ABL1-transkriptniveauer, der opfylder mindst et af følgende kriterier: a. Patienten har aldrig opnået en MFR efter 18 måneders behandling med deres nuværende TKI, eller b. Patienten har ikke opnået MR4.5 efter 36 måneders behandling med deres nuværende TKI, eller c. Patienten har mistet MFR eller MR4.5 bekræftet i mindst to på hinanden følgende analyser adskilt med mindst 1 måned, eller d. BCR-ABL1-transkriptniveauer har nået et plateau defineret som et forhold, der er stabilt i en molekylær responskategori (dvs. MMR, MR4 eller MR4.5) i de sidste mindst 12 måneder, med mindst 3 værdier opnået i denne periode
• Patienter må ikke have haft en kendt kontinuerlig afbrydelse af TKI-behandling i mere end 14 dage eller i alt 6 uger i de 6 måneder forud for indskrivningen, medmindre afbrydelsen skyldtes en ulykke, ikke-relateret hospitalsindlæggelse eller kirurgisk indgreb eller for en behandling -frit remissionsforsøg, der var mislykket og krævede genoptagelse af behandlingen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Kreatinin =<1,5 x institutionel øvre normalgrænse
• Amylase- og lipaseværdier =< 3,0 x institutionel øvre normalgrænse
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre det anses for ikke at være af leveroprindelse
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel øvre normalgrænse
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (=< 3 x øvre normalgrænse hos patienter med kendt Gilberts syndrom)
• Virkningerne af ABL001 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 30 dage efter undersøgelsesbehandling. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Tilladte præventionsmetoder: Total abstinens (når dette er i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil). Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder. Kvindelig sterilisation (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst seks uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet. Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). Den vasektomerede mandlige partner bør være den eneste partner for det pågældende emne. Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention. Seksuelt aktive mænd skal bruge kondom under samleje, mens de tager stoffet og i 30 dage efter behandlingens ophør og bør ikke være far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % ved ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) scanning
• Patienter med en anamnese med myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder eller ustabil/ukontrolleret angina pectoris eller anamnese med alvorlige og/eller ukontrollerede ventrikulære arytmier. Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højgradig atrioventrikulær (AV) blok (f.eks. bifascikulær blok, Mobitz type II og tredje grads AV-blok)
• Korrigeret QT-interval (QTc) på > 480 millisekunder (ms) på baseline elektrokardiogram (EKG) (ved brug af korrigeret QT-interval pr. institutionel standard)
• Langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende: a. Risikofaktorer for Torsades de Pointes (TdP), herunder ukorrigeret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi, historie med hjertesvigt eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi. b. Samtidig medicin(er) med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet og/eller kendt for at forårsage Torsades de Pointes, som ikke kan seponeres eller erstattes 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet med sikker alternativ medicin
• Patienter med kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller aktiv hepatitis B eller C
• Patienter med kendte tilstande, som signifikant vil påvirke indtagelsen eller gastrointestinal absorption af lægemidler administreret oralt
• Ammende kvinder, kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) med positiv blod- eller uringraviditetstest eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at opretholde tilstrækkelig prævention
• Anamnese med akut pancreatitis inden for 1 år efter studiestart eller tidligere sygehistorie med kronisk pancreatitis
• Absolut neutrofiltal (ANC) < 500/mm^3
• Blodpladeantal < 50.000 mm^3
• Anamnese med anden aktiv malignitet inden for 2 år før studiestart med undtagelse af tidligere eller samtidig basalcellehudkræft og tidligere karcinom in situ behandlet kurativt
• Behandling med medicin, der opfylder et af følgende kriterier, og som ikke kan afbrydes mindst en uge før behandlingsstart med undersøgelsesbehandling: Moderate eller stærke inducere af CYP3A. Moderate eller stærke hæmmere af CYP3A og/eller P-glycoprotein (P-gp). Substrater af CYP3A4/5, CYP2C8 eller CYP2C9 med snævert terapeutisk indeks
• Tidligere behandling med eller kendt/mistænkt overfølsomhed over for ABL001 eller et eller flere af dets hjælpestoffer
• Forsøgspersonen har enhver anden væsentlig medicinsk eller psykiatrisk historie, som efter investigatorens mening ville have en negativ indvirkning på deltagelse i denne undersøgelse