ABL001 para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica en pacientes que reciben terapia con un inhibidor de la tirosina cinasa

Criterios de inclusión:

• Pacientes con un diagnóstico de LMC positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph) o BCR-ABL1 (según lo determinado por citogenética, hibridación fluorescente in situ [FISH] o reacción en cadena de la polimerasa [PCR])
• Los pacientes deben recibir terapia con nilotinib o dasatinib, ya sea como terapia inicial o después de un TKI previo, a una dosis igual o inferior a la dosis estándar
• Los pacientes deben haber recibido terapia con TKI durante al menos 24 meses y no haber requerido reducciones, aumentos, interrupciones o reinicios de dosis después de la interrupción de TKI en los últimos 6 meses.
• Los pacientes deben estar en CCyR (por cariotipo convencional o FISH, o BCR-ABL/ABL =< 1% IS si no hay análisis citogenético disponible dentro de los 3 meses)
• Los pacientes deben tener niveles detectables de transcritos de BCR-ABL1 que cumplan al menos uno de los siguientes criterios: a. El paciente nunca ha logrado una MMR después de 18 meses de terapia con su TKI actual, o b. El paciente no ha logrado MR4.5 después de 36 meses de terapia con su TKI actual, o c. El paciente ha perdido MMR o MR4.5 confirmado en al menos dos análisis consecutivos separados por al menos 1 mes, o d. Los niveles de transcritos de BCR-ABL1 han alcanzado una meseta definida como una proporción que es estable en una categoría de respuesta molecular (es decir, MMR, MR4 o MR4.5) en los últimos 12 meses como mínimo, con al menos 3 valores obtenidos durante este período
• Los pacientes no deben haber tenido una interrupción continua conocida de la terapia TKI de más de 14 días o por un total de 6 semanas en los 6 meses anteriores a la inscripción, a menos que la interrupción haya sido por un accidente, hospitalización no relacionada o procedimiento quirúrgico, o por un tratamiento -intento de remisión libre que no tuvo éxito y requirió reinicio de la terapia
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• Creatinina = <1,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Valores de amilasa y lipasa =< 3,0 x límite superior institucional de la normalidad
• Fosfatasa alcalina = < 2,5 x límite superior normal institucional a menos que se considere que no es de origen hepático
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 veces el límite superior institucional de la normalidad
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (=< 3 x límite superior normal en pacientes con síndrome de Gilbert conocido)
• Se desconocen los efectos de ABL001 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante los 30 días posteriores al tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Métodos anticonceptivos permitidos: Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes del inicio del tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento. Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). La pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese sujeto. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal que tienen una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica. Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 30 días después de suspender el tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40% por ecocardiograma o exploración de adquisición multigated (MUGA)
• Pacientes con antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses o angina de pecho inestable/no controlada o antecedentes de arritmias ventriculares graves y/o no controladas. Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) de alto grado (p. ej., bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado)
• Intervalo QT corregido (QTc) de > 480 milisegundos (ms) en el electrocardiograma (ECG) inicial (usando el intervalo QT corregido según el estándar institucional)
• Síndrome de QT prolongado, antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito, o cualquiera de los siguientes: a. Factores de riesgo de Torsades de Pointes (TdP) que incluyen hipopotasemia o hipomagnesemia no corregida, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática. b. Medicamentos concomitantes con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT y/o que se sabe que causan Torsades de Pointes que no se pueden suspender o reemplazar 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio por un medicamento alternativo seguro
• Pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C activa
• Pacientes con condiciones conocidas que afectarían significativamente la ingestión o absorción gastrointestinal de medicamentos administrados por vía oral
• Mujeres lactantes, mujeres en edad fértil (WOCBP) con prueba de embarazo en sangre u orina positiva, o mujeres en edad fértil que no están dispuestas a mantener un método anticonceptivo adecuado
• Antecedentes de pancreatitis aguda en el año anterior al ingreso al estudio o antecedentes médicos de pancreatitis crónica
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 500/mm^3
• Recuento de plaquetas < 50.000 mm^3
• Antecedentes de otras neoplasias malignas activas dentro de los 2 años anteriores al ingreso al estudio, con la excepción de cáncer de piel de células basales previo o concomitante y carcinoma in situ previo tratado curativamente.
• Tratamiento con medicamentos que cumplan uno de los siguientes criterios y que no se puedan suspender al menos una semana antes del inicio del tratamiento con el tratamiento del estudio: Inductores moderados o fuertes de CYP3A. Inhibidores moderados o fuertes de CYP3A y/o glicoproteína P (P-gp). Sustratos de CYP3A4/5, CYP2C8 o CYP2C9 con índice terapéutico estrecho
• Tratamiento previo con hipersensibilidad conocida/sospechada a ABL001 o a alguno de sus excipientes
• El sujeto tiene cualquier otro historial médico o psiquiátrico significativo que, en opinión del investigador, afectaría negativamente la participación en este estudio.