ABL001 zur Behandlung von chronischer myeloischer Leukämie bei Patienten, die mit Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt werden

Einschlusskriterien:

• Patienten mit der Diagnose Philadelphia-Chromosom (Ph)- oder BCR-ABL1-positiver CML (bestimmt durch Zytogenetik, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH] oder Polymerase-Kettenreaktion [PCR])
• Die Patienten sollten eine Therapie mit Nilotinib oder Dasatinib erhalten, entweder als Initialtherapie oder nach vorheriger TKI, in einer Dosis gleich oder niedriger als die Standarddosis
• Die Patienten müssen eine TKI-Therapie für mindestens 24 Monate erhalten haben und nach Absetzen der TKI in den letzten 6 Monaten keine Dosisreduktion, Eskalation, Unterbrechung oder Wiederaufnahme der Behandlung erforderlich gemacht haben
• Patienten müssen in CCyR sein (nach konventionellem Karyotyp oder FISH oder BCR-ABL/ABL = < 1 % IS, wenn innerhalb von 3 Monaten keine zytogenetische Analyse verfügbar ist)
• Die Patienten müssen nachweisbare BCR-ABL1-Transkriptspiegel aufweisen, die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen: a. Der Patient hat nach 18 Monaten Therapie mit seinem aktuellen TKI noch nie eine MMR erreicht, oder b. Der Patient hat nach 36 Monaten Therapie mit seinem aktuellen TKI keinen MR4,5 erreicht, oder c. Der Patient hat MMR oder MR4,5 verloren, was in mindestens zwei aufeinanderfolgenden Analysen bestätigt wurde, die mindestens 1 Monat auseinanderliegen, oder d. Die BCR-ABL1-Transkriptspiegel haben in den letzten mindestens 12 Monaten ein Plateau erreicht, das als Verhältnis definiert ist, das in einer molekularen Ansprechkategorie (d. h. MMR, MR4 oder MR4,5) stabil ist, wobei in diesem Zeitraum mindestens 3 Werte erzielt wurden
• Die Patienten dürfen keine bekannte kontinuierliche Unterbrechung der TKI-Therapie von mehr als 14 Tagen oder insgesamt 6 Wochen in den 6 Monaten vor der Aufnahme gehabt haben, es sei denn, die Unterbrechung erfolgte aufgrund eines Unfalls, eines Krankenhausaufenthalts oder eines chirurgischen Eingriffs oder einer Behandlung -freier Remissionsversuch, der erfolglos war und eine Wiederaufnahme der Therapie erforderte
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Kreatinin = <1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Amylase- und Lipasewerte = < 3,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Alkalische Phosphatase = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes, sofern nicht als nicht hepatischer Ursprung angesehen
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (= < 3 x Obergrenze des Normalwerts bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom)
• Die Auswirkungen von ABL001 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Verabreichung und für 30 Tage nach der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Zulässige Methoden der Empfängnisverhütung: Vollständige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin entspricht). Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Sterilisation der Frau (mit oder ohne Hysterektomie chirurgische bilaterale Oophorektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde. Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Der vasektomierte männliche Partner sollte der einzige Partner für dieses Subjekt sein. Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonkontrazeption. Sexuell aktive Männer müssen während der Einnahme des Medikaments und für 30 Tage nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV oder linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % durch Echokardiogramm oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan
• Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 6 Monate oder instabiler/unkontrollierter Angina pectoris oder schweren und/oder unkontrollierten ventrikulären Arrhythmien in der Vorgeschichte. Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger atrioventrikulärer (AV) Block (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz Typ II und AV-Block dritten Grades)
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) von > 480 Millisekunden (ms) im Ausgangselektrokardiogramm (EKG) (unter Verwendung des korrigierten QT-Intervalls gemäß institutionellem Standard)
• Long-QT-Syndrom, idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom oder eines der folgenden: a. Risikofaktoren für Torsades de Pointes (TdP) einschließlich unkorrigierter Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte von klinisch signifikanter/symptomatischer Bradykardie. B. Begleitmedikation(en) mit einem bekannten Risiko, das QT-Intervall zu verlängern und/oder bekanntermaßen Torsades de Pointes zu verursachen, die 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation nicht abgesetzt oder durch eine sichere alternative Medikation ersetzt werden können
• Patienten mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktiver Hepatitis B oder C
• Patienten mit bekannten Erkrankungen, die die Einnahme oder gastrointestinale Resorption von oral verabreichten Arzneimitteln erheblich beeinträchtigen würden
• Stillende Frauen, Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) mit positivem Blut- oder Urin-Schwangerschaftstest oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung aufrechtzuerhalten
• Vorgeschichte einer akuten Pankreatitis innerhalb von 1 Jahr vor Studienbeginn oder Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 500/mm^3
• Thrombozytenzahl < 50.000 mm^3
• Vorgeschichte anderer aktiver bösartiger Erkrankungen innerhalb von 2 Jahren vor Studieneintritt, mit Ausnahme von früherem oder begleitendem Basalzell-Hautkrebs und früherem Carcinoma in situ, das kurativ behandelt wurde
• Behandlung mit Medikamenten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen und die nicht mindestens eine Woche vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament abgesetzt werden können: Mäßige oder starke Induktoren von CYP3A. Moderate oder starke Inhibitoren von CYP3A und/oder P-Glykoprotein (P-gp). Substrate von CYP3A4/5, CYP2C8 oder CYP2C9 mit geringer therapeutischer Breite
• Frühere Behandlung mit oder bekannter/vermuteter Überempfindlichkeit gegen ABL001 oder einen seiner sonstigen Bestandteile
• Der Proband hat eine andere signifikante medizinische oder psychiatrische Vorgeschichte, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an dieser Studie beeinträchtigen würde