ABL001 para o tratamento de leucemia mielóide crônica em pacientes que estão em terapia com inibidor de tirosina quinase

Critério de inclusão:

• Pacientes com diagnóstico de LMC com cromossomo Filadélfia (Ph) ou BCR-ABL1 positivo (conforme determinado por citogenética, hibridização in situ fluorescente [FISH] ou reação em cadeia da polimerase [PCR])
• Os pacientes devem estar recebendo terapia com nilotinibe ou dasatinibe, seja como terapia inicial ou após TKI prévio, em dose igual ou menor que a dose padrão
• Os pacientes devem ter recebido terapia com TKI por pelo menos 24 meses e não precisaram de reduções de dose, escalonamento, descontinuação ou reinício após a descontinuação de TKI nos últimos 6 meses
• Os pacientes devem estar em CCyR (por cariótipo convencional ou FISH, ou BCR-ABL/ABL = < 1% IS se nenhuma análise citogenética estiver disponível em 3 meses)
• Os pacientes devem ter níveis detectáveis ​​de transcrição de BCR-ABL1 que atendam a pelo menos um dos seguintes critérios: a. O paciente nunca atingiu um MMR após 18 meses de terapia com seu atual TKI, ou b. O paciente não atingiu MR4,5 após 36 meses de terapia com seu atual TKI, ou c. O paciente perdeu MMR ou MR4,5 confirmado em pelo menos duas análises consecutivas separadas por pelo menos 1 mês, ou d. Os níveis de transcrição de BCR-ABL1 atingiram um platô definido como uma proporção estável em uma categoria de resposta molecular (ou seja, MMR, MR4 ou MR4.5) nos últimos 12 meses, com pelo menos 3 valores obtidos durante esse período
• Os pacientes não devem ter tido uma interrupção contínua conhecida da terapia com TKI por mais de 14 dias ou por um total de 6 semanas nos 6 meses anteriores à inscrição, a menos que a interrupção tenha sido por acidente, hospitalização ou procedimento cirúrgico não relacionado, ou para um tratamento -tentativa de remissão livre que não teve sucesso e exigiu reinício da terapia
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Creatinina = <1,5 x limite superior institucional do normal
• Valores de amilase e lipase =< 3,0 x limite superior institucional do normal
• Fosfatase alcalina = < 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que seja considerado não de origem hepática
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x limite superior institucional do normal
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (=< 3 x limite superior normal em pacientes com síndrome de Gilbert conhecida)
• Os efeitos do ABL001 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por 30 dias após o tratamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Métodos permitidos de controle de natalidade: Abstinência total (quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e usual do indivíduo). Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis. Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes do início do tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento. Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). O parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse sujeito. Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU), ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica. Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante as relações sexuais enquanto estiverem tomando o medicamento e por 30 dias após a interrupção do tratamento e não devem gerar filhos nesse período. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de impedir a liberação da droga via fluido seminal

Critério de exclusão:

• Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40% por ecocardiograma ou aquisição multigatada (MUGA)
• Pacientes com história de infarto do miocárdio nos últimos 6 meses ou angina pectoris instável/descontrolada ou história de arritmias ventriculares graves e/ou não controladas. Arritmias cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de alto grau (por exemplo, bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau)
• Intervalo QT corrigido (QTc) de > 480 milissegundos (ms) no eletrocardiograma (ECG) basal (usando intervalo QT corrigido de acordo com o padrão institucional)
• Síndrome do QT longo, história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito ou qualquer um dos seguintes: a. Fatores de risco para Torsades de Pointes (TdP), incluindo hipocalemia ou hipomagnesemia não corrigida, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática. b. Medicação(ões) concomitante(s) com risco conhecido de prolongar o intervalo QT e/ou conhecida por causar Torsades de Pointes que não podem ser descontinuados ou substituídos 7 dias antes do início do medicamento do estudo por medicação alternativa segura
• Pacientes com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ou C ativa
• Pacientes com condições conhecidas que afetariam significativamente a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral
• Mulheres amamentando, mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) com teste de gravidez de sangue ou urina positivo ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam manter contracepção adequada
• História de pancreatite aguda dentro de 1 ano após a entrada no estudo ou história médica pregressa de pancreatite crônica
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 500/mm^3
• Contagem de plaquetas < 50.000 mm^3
• História de outra malignidade ativa dentro de 2 anos antes da entrada no estudo, com exceção de câncer de pele basocelular anterior ou concomitante e carcinoma in situ anterior tratado de forma curativa
• Tratamento com medicamentos que atendem a um dos seguintes critérios e que não podem ser descontinuados pelo menos uma semana antes do início do tratamento com o tratamento do estudo: Indutores moderados ou fortes de CYP3A. Inibidores moderados ou fortes de CYP3A e/ou P-glicoproteína (P-gp). Substratos de CYP3A4/5, CYP2C8 ou CYP2C9 com índice terapêutico estreito
• Tratamento prévio ou hipersensibilidade conhecida/suspeita ao ABL001 ou a qualquer um de seus excipientes
• O sujeito tem qualquer outro histórico médico ou psiquiátrico significativo que, na opinião do investigador, afetaria adversamente a participação neste estudo