ABL001 pro léčbu chronické myeloidní leukémie u pacientů, kteří jsou léčeni inhibitorem tyrosinkinázy

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s diagnózou CML pozitivní na Philadelphia chromozom (Ph) nebo BCR-ABL1 (stanoveno cytogenetikou, fluorescenční in situ hybridizací [FISH] nebo polymerázovou řetězovou reakcí [PCR])
• Pacienti by měli dostávat léčbu nilotinibem nebo dasatinibem, ať už jako počáteční léčbu nebo po předchozí TKI, v dávce stejné nebo nižší než standardní dávka
• Pacienti musí dostávat terapii TKI po dobu alespoň 24 měsíců a po vysazení TKI v posledních 6 měsících nemusí vyžadovat snížení dávky, eskalace, přerušení nebo opětovné zahájení léčby
• Pacienti musí být v CCyR (podle konvenčního karyotypu nebo FISH nebo BCR-ABL/ABL = < 1 % IS, pokud není k dispozici cytogenetická analýza do 3 měsíců)
• Pacienti musí mít detekovatelné hladiny transkriptů BCR-ABL1 splňující alespoň jedno z následujících kritérií: a. Pacient nikdy nedosáhl MMR po 18 měsících terapie se svou současnou TKI, nebo b. Pacient nedosáhl MR4,5 po 36 měsících terapie se svou současnou TKI, nebo c. Pacient ztratil MMR nebo MR4,5 potvrzený alespoň ve dvou po sobě jdoucích analýzách s odstupem alespoň 1 měsíce, nebo d. Hladiny transkriptů BCR-ABL1 dosáhly plató definovaného jako poměr, který je stabilní v kategorii molekulární odezvy (tj. MMR, MR4 nebo MR4,5) za posledních alespoň 12 měsíců, přičemž během tohoto období byly získány alespoň 3 hodnoty
• Pacienti nesměli mít známé nepřetržité přerušení léčby TKI na dobu delší než 14 dní nebo na celkem 6 týdnů během 6 měsíců před zařazením, pokud k přerušení nedošlo z důvodu nehody, nesouvisející hospitalizace nebo chirurgického zákroku nebo kvůli léčbě. - pokus o volnou remisi, který byl neúspěšný a vyžadoval opětovné zahájení terapie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Kreatinin =<1,5 x ústavní horní hranice normálu
• Hodnoty amylázy a lipázy =< 3,0 x ústavní horní hranice normálu
• Alkalická fosfatáza = < 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud se nepovažuje za fosfatázu nepocházející z jater
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální horní hranice normálu
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normy (=< 3 x horní hranice normy u pacientů se známým Gilbertovým syndromem)
• Účinky ABL001 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce během dávkování a po dobu 30 dnů po léčbě ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Přípustné metody antikoncepce: Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu). Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny. Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). Mužský partner po vasektomii by měl být jediným partnerem pro tento subjekt. Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce. Sexuálně aktivní muži musí během pohlavního styku během užívání léku a 30 dnů po ukončení léčby používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě. Kondom musí používat i muži po vasektomii, aby se zabránilo dodání léku semennou tekutinou

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s městnavým srdečním selháním třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 40 % podle echokardiogramu nebo skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA)
• Pacienti s anamnézou infarktu myokardu během posledních 6 měsíců nebo nestabilní/nekontrolovanou anginou pectoris nebo anamnézou závažných a/nebo nekontrolovaných komorových arytmií. Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), kompletní blokáda levého raménka, atrioventrikulární (AV) blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně)
• Opravený interval QT (QTc) > 480 milisekund (ms) na základním elektrokardiogramu (EKG) (s použitím opraveného intervalu QT podle institucionálního standardu)
• Syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo některý z následujících stavů: a. Rizikové faktory pro Torsades de Pointes (TdP) včetně nekorigované hypokalémie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze. b. Souběžně podávané léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo známé tím, že způsobují Torsades de Pointes, které nelze přerušit nebo nahradit 7 dní před zahájením studovaného léku bezpečným alternativním lékem
• Pacienti se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní hepatitidou B nebo C
• Pacienti se známými stavy, které by významně ovlivnily požití nebo gastrointestinální absorpci léků podávaných perorálně
• Kojící ženy, ženy ve fertilním věku (WOCBP) s pozitivním těhotenským testem z krve nebo moči nebo ženy ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat vhodnou antikoncepci
• Akutní pankreatitida v anamnéze do 1 roku od vstupu do studie nebo v anamnéze chronické pankreatitidy
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 500/mm^3
• Počet krevních destiček < 50 000 mm^3
• Anamnéza jiné aktivní malignity v průběhu 2 let před vstupem do studie s výjimkou předchozího nebo souběžného karcinomu kůže z bazálních buněk a předchozího karcinomu in situ léčeného kurativním způsobem
• Léčba léky, které splňují jedno z následujících kritérií a které nelze přerušit alespoň jeden týden před zahájením léčby studovanou léčbou: Středně silné nebo silné induktory CYP3A. Středně silné nebo silné inhibitory CYP3A a/nebo P-glykoproteinu (P-gp). Substráty CYP3A4/5, CYP2C8 nebo CYP2C9 s úzkým terapeutickým indexem
• Předchozí léčba nebo známá/suspektní přecitlivělost na ABL001 nebo kteroukoli z jeho pomocných látek
• Subjekt má jakoukoli jinou významnou lékařskou nebo psychiatrickou anamnézu, která by podle názoru zkoušejícího mohla nepříznivě ovlivnit účast v této studii