ABL001 för behandling av kronisk myeloisk leukemi hos patienter som behandlas med tyrosinkinashämmare

Inklusionskriterier:

• Patienter med diagnosen Philadelphia-kromosom (Ph)- eller BCR-ABL1-positiv CML (bestämt av cytogenetik, fluorescens in situ hybridisering [FISH] eller polymeraskedjereaktion [PCR])
• Patienter bör få behandling med nilotinib eller dasatinib, antingen som initial behandling eller efter tidigare TKI, i en dos som är lika med eller lägre än standarddosen
• Patienterna måste ha fått TKI-behandling i minst 24 månader och inte ha krävt dosreduktioner, upptrappningar, utsättande eller återupptagande efter utsättning av TKI under de senaste 6 månaderna
• Patienterna måste vara i CCyR (genom konventionell karyotyp eller FISH, eller BCR-ABL/ABL =< 1 % IS om ingen cytogenetisk analys tillgänglig inom 3 månader)
• Patienter måste ha detekterbara BCR-ABL1-transkriptnivåer som uppfyller minst ett av följande kriterier: a. Patienten har aldrig uppnått en MMR efter 18 månaders behandling med sin nuvarande TKI, eller b. Patienten har inte uppnått MR4.5 efter 36 månaders behandling med sin nuvarande TKI, eller c. Patienten har förlorat MMR eller MR4.5 bekräftat i minst två på varandra följande analyser separerade med minst 1 månad, eller d. BCR-ABL1-transkriptnivåer har nått en platå definierad som ett förhållande som är stabilt i en molekylär responskategori (dvs. MMR, MR4 eller MR4.5) under de senaste minst 12 månaderna, med minst 3 värden erhållna under denna period
• Patienter får inte ha haft ett känt kontinuerligt avbrott av TKI-behandlingen på mer än 14 dagar eller totalt 6 veckor under de 6 månaderna före inskrivningen, såvida inte avbrottet berodde på en olycka, orelaterade sjukhusinläggning eller kirurgiskt ingrepp, eller för en behandling -fritt remissionsförsök som misslyckades och krävde återupptagande av behandlingen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2
• Kreatinin =<1,5 x institutionell övre normalgräns
• Amylas- och lipasvärden =< 3,0 x institutionell övre normalgräns
• Alkaliskt fosfatas =< 2,5 x institutionell övre normalgräns om det inte anses vara av leverursprung
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x institutionell övre normalgräns
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (=< 3 x övre normalgräns hos patienter med känt Gilberts syndrom)
• Effekterna av ABL001 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda högeffektiva preventivmetoder under dosering och i 30 dagar efter studiebehandling. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Tillåtna preventivmetoder: Total abstinens (när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil). Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder. Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst sex veckor innan studiebehandlingen påbörjades. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån. Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). Den vasektomerade manliga partnern bör vara den enda partnern för det ämnet. Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS), eller andra former av hormonell preventivmetod som har jämförbar effekt (felfrekvens <1%), till exempel hormonvaginalring eller transdermal hormonpreventivmedel. Sexuellt aktiva män måste använda kondom under samlag medan de tar läkemedlet och i 30 dagar efter avslutad behandling och bör inte avla barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomiserade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska

Exklusions kriterier:

• Patienter med New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt eller vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % genom ekokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) skanning
• Patienter med myokardinfarkt i anamnesen under de senaste 6 månaderna eller instabil/okontrollerad angina pectoris eller anamnes på svåra och/eller okontrollerade ventrikulära arytmier. Kliniskt signifikanta hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt atrioventrikulärt (AV) block (t.ex. bifascikulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block)
• Korrigerat QT-intervall (QTc) på > 480 millisekunder (ms) på baslinjeelektrokardiogram (EKG) (med korrigerat QT-intervall per institutionell standard)
• Långt QT-syndrom, familjehistoria med idiopatisk plötslig död eller medfödda långt QT-syndrom, eller något av följande: a. Riskfaktorer för Torsades de Pointes (TdP) inklusive okorrigerad hypokalemi eller hypomagnesemi, anamnes på hjärtsvikt eller anamnes på kliniskt signifikant/symptomatisk bradykardi. b. Samtidig medicinering med en känd risk att förlänga QT-intervallet och/eller kända för att orsaka Torsades de Pointes som inte kan avbrytas eller ersättas 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas med säker alternativ medicin
• Patienter med känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit B eller C
• Patienter med kända tillstånd som signifikant skulle påverka intag eller gastrointestinal absorption av läkemedel som administreras oralt
• Ammande kvinnor, kvinnor i fertil ålder (WOCBP) med positivt blod- eller uringraviditetstest, eller fertila kvinnor som inte är villiga att upprätthålla adekvat preventivmedel
• Historik av akut pankreatit inom 1 år efter studiestart eller tidigare medicinsk historia av kronisk pankreatit
• Absolut neutrofilantal (ANC) < 500/mm^3
• Trombocytantal < 50 000 mm^3
• Historik av annan aktiv malignitet inom 2 år före studiestart med undantag för tidigare eller samtidig basalcellshudcancer och tidigare karcinom in situ behandlade kurativt
• Behandling med läkemedel som uppfyller något av följande kriterier och som inte kan avbrytas minst en vecka före behandlingsstart med studiebehandling: Måttliga eller starka inducerare av CYP3A. Måttliga eller starka hämmare av CYP3A och/eller P-glykoprotein (P-gp). Substrat av CYP3A4/5, CYP2C8 eller CYP2C9 med smalt terapeutiskt index
• Tidigare behandling med eller känd/misstänkt överkänslighet mot ABL001 eller något av dess hjälpämnen
• Försökspersonen har någon annan betydande medicinsk eller psykiatrisk historia som enligt utredarens åsikt skulle påverka deltagandet i denna studie negativt