ABL001 per il trattamento della leucemia mieloide cronica in pazienti in terapia con inibitori della tirosin-chinasi

Criterio di inclusione:

• Pazienti con una diagnosi di LMC positivo al cromosoma Philadelphia (Ph) o BCR-ABL1 (come determinato da citogenetica, ibridazione fluorescente in situ [FISH] o reazione a catena della polimerasi [PCR])
• I pazienti devono ricevere la terapia con nilotinib o dasatinib, sia come terapia iniziale che dopo un precedente TKI, a una dose uguale o inferiore alla dose standard
• I pazienti devono aver ricevuto la terapia con TKI per almeno 24 mesi e non hanno richiesto riduzioni della dose, escalation, interruzione o ripresa dopo l'interruzione di TKI negli ultimi 6 mesi
• I pazienti devono essere in CCyR (secondo cariotipo convenzionale o FISH, o BCR-ABL/ABL = < 1% IS se non è disponibile alcuna analisi citogenetica entro 3 mesi)
• I pazienti devono avere livelli rilevabili del trascritto BCR-ABL1 che soddisfano almeno uno dei seguenti criteri: a. Il paziente non ha mai raggiunto un MMR dopo 18 mesi di terapia con il suo attuale TKI, o b. Il paziente non ha raggiunto MR4.5 dopo 36 mesi di terapia con il TKI attuale, o c. Il paziente ha perso MMR o MR4.5 confermato in almeno due analisi consecutive separate da almeno 1 mese, o d. I livelli del trascritto BCR-ABL1 hanno raggiunto un plateau definito come un rapporto stabile in una categoria di risposta molecolare (cioè MMR, MR4 o MR4.5) negli ultimi almeno 12 mesi, con almeno 3 valori ottenuti durante questo periodo
• I pazienti non devono aver subito un'interruzione continua nota della terapia con TKI superiore a 14 giorni o per un totale di 6 settimane nei 6 mesi precedenti l'arruolamento, a meno che l'interruzione sia stata causata da un incidente, ricovero non correlato o procedura chirurgica o per un trattamento - tentativo di remissione senza successo che non ha avuto successo e ha richiesto il riavvio della terapia
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Creatinina = <1,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Valori di amilasi e lipasi =< 3,0 x limite superiore istituzionale del normale
• Fosfatasi alcalina = < 2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non sia considerata di origine epatica
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 x limite superiore istituzionale del normale
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (= < 3 x limite superiore normale in pazienti con sindrome di Gilbert nota)
• Gli effetti di ABL001 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 30 giorni dopo il trattamento in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Metodi consentiti di controllo delle nascite: Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto). L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. - Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up. Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto. Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica. I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale

Criteri di esclusione:

• Pazienti con scompenso cardiaco congestizio di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <40% mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione multigated (MUGA)
• Pazienti con anamnesi di infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi o angina pectoris instabile/non controllata o anamnesi di aritmie ventricolari gravi e/o incontrollate. Aritmie cardiache clinicamente significative (ad esempio, tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistro completo, blocco atrioventricolare (AV) di alto grado (ad esempio, blocco bifascicolare, blocco AV di tipo Mobitz II e di terzo grado)
• Intervallo QT corretto (QTc) > 480 millisecondi (ms) sull'elettrocardiogramma (ECG) al basale (utilizzando l'intervallo QT corretto secondo lo standard istituzionale)
• Sindrome del QT lungo, storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita, o uno qualsiasi dei seguenti: a. Fattori di rischio per Torsades de Pointes (TdP) inclusa ipokaliemia o ipomagnesemia non corretta, anamnesi di insufficienza cardiaca o anamnesi di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica. B. Farmaci concomitanti con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e/o noti per causare torsioni di punta che non possono essere interrotti o sostituiti 7 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio con un farmaco alternativo sicuro
• Pazienti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite attiva B o C
• Pazienti con condizioni note che potrebbero influenzare in modo significativo l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale
• Donne che allattano, donne in età fertile (WOCBP) con test di gravidanza su sangue o urina positivi o donne in età fertile che non sono disposte a mantenere una contraccezione adeguata
• - Storia di pancreatite acuta entro 1 anno dall'ingresso nello studio o storia medica pregressa di pancreatite cronica
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 500/mm^3
• Conta piastrinica < 50.000 mm^3
• Storia di altri tumori maligni attivi entro 2 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione di carcinoma cutaneo basocellulare precedente o concomitante e carcinoma in situ precedente trattato in modo curativo
• Trattamento con farmaci che soddisfano uno dei seguenti criteri e che non possono essere interrotti almeno una settimana prima dell'inizio del trattamento con il trattamento in studio: Induttori moderati o forti del CYP3A. Inibitori moderati o forti del CYP3A e/o della glicoproteina P (P-gp). Substrati di CYP3A4/5, CYP2C8 o CYP2C9 con indice terapeutico ristretto
• Precedente trattamento con o nota/sospetta ipersensibilità ad ABL001 o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• - Il soggetto ha qualsiasi altra storia medica o psichiatrica significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore, influirebbe negativamente sulla partecipazione a questo studio