ABL001 для лечения хронического миелоидного лейкоза у пациентов, получающих терапию ингибитором тирозинкиназы

Критерии включения:

• Пациенты с диагнозом филадельфийская хромосома (Ph)- или BCR-ABL1-положительный ХМЛ (по данным цитогенетики, флуоресцентной гибридизации in situ [FISH] или полимеразной цепной реакции [ПЦР])
• Пациенты должны получать терапию нилотинибом или дазатинибом, будь то в качестве начальной терапии или после предшествующей ИТК, в дозе, равной или меньшей, чем стандартная доза.
• Пациенты должны получать терапию ИТК в течение не менее 24 месяцев и не нуждаться в снижении дозы, повышении дозы, прекращении или повторном начале лечения после отмены ИТК в течение последних 6 месяцев.
• Пациенты должны быть в CCyR (по обычному кариотипу или FISH, или BCR-ABL/ABL = < 1% IS, если цитогенетический анализ не доступен в течение 3 месяцев)
• Пациенты должны иметь обнаруживаемые уровни транскриптов BCR-ABL1, отвечающие хотя бы одному из следующих критериев: a. Пациент никогда не достиг MMR после 18 месяцев терапии текущими ИТК, или b. Пациент не достиг MR4,5 после 36 месяцев терапии текущими ИТК, или c. Пациент потерял MMR или MR4.5, подтвержденный по крайней мере в двух последовательных анализах, разделенных по крайней мере 1 месяц, или d. Уровни транскриптов BCR-ABL1 достигли плато, определяемого как соотношение, которое является стабильным в категории молекулярного ответа (т. е. MMR, MR4 или MR4.5) в течение последних как минимум 12 месяцев, при этом за этот период было получено не менее 3 значений.
• У пациентов не должно быть известных непрерывных перерывов в терапии ИТК более чем на 14 дней или в общей сложности на 6 недель в течение 6 месяцев, предшествующих включению в исследование, за исключением случаев, когда перерыв был вызван несчастным случаем, не связанной с этим госпитализацией или хирургическим вмешательством, или лечением. - попытка свободной ремиссии, которая не увенчалась успехом и потребовала повторного начала терапии
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Креатинин = <1,5 x установленный верхний предел нормы
• Значения амилазы и липазы = < 3,0 x установленный верхний предел нормы
• Щелочная фосфатаза = < 2,5 x установленный верхний предел нормы, если не считается, что она не печеночного происхождения
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (глутамат-оксалоуксусная трансаминаза в сыворотке [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (глутамат-пируваттрансаминаза в сыворотке [SGPT]) = < 3 x установленный верхний предел нормы
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы учреждения (= < 3 x верхняя граница нормы у пациентов с известным синдромом Жильбера)
• Воздействие ABL001 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции во время приема препарата и в течение 30 дней после его окончания. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Допустимые методы контроля над рождаемостью: Полное воздержание (если это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта). Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции. Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов. Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта. Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, обладающих сопоставимой эффективностью (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция. Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 30 дней после прекращения лечения и не должны иметь детей в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.

Критерий исключения:

• Пациенты с застойной сердечной недостаточностью класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40% по данным эхокардиограммы или многоканального сканирования (MUGA)
• Пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе в течение последних 6 месяцев или нестабильной/неконтролируемой стенокардией или тяжелой и/или неконтролируемой желудочковой аритмией в анамнезе. Клинически значимые сердечные аритмии (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная (АВ) блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, АВ-блокада типа Мобитц II и АВ-блокада третьей степени)
• Скорректированный интервал QT (QTc) > 480 миллисекунд (мс) на исходной электрокардиограмме (ЭКГ) (с использованием скорректированного интервала QT в соответствии с институциональным стандартом)
• Синдром удлиненного интервала QT, идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе или врожденный синдром удлиненного интервала QT, или любое из следующего: a. Факторы риска Torsades de Pointes (TdP), включая нескорректированную гипокалиемию или гипомагниемию, наличие в анамнезе сердечной недостаточности или клинически значимой/симптоматической брадикардии в анамнезе. б. Сопутствующие препараты с известным риском удлинения интервала QT и/или вызывающие пируэтную желудочковую тахикардию, прием которых нельзя отменить или заменить за 7 дней до начала приема исследуемого препарата безопасным альтернативным препаратом.
• Пациенты с известной инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или активным гепатитом В или С
• Пациенты с известными состояниями, которые могут значительно повлиять на проглатывание или всасывание в желудочно-кишечном тракте лекарств, вводимых перорально.
• Кормящие женщины, женщины детородного возраста (WOCBP) с положительным тестом крови или мочи на беременность или женщины детородного возраста, которые не желают поддерживать адекватную контрацепцию
• История острого панкреатита в течение 1 года после начала исследования или хронический панкреатит в анамнезе
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) < 500/мм^3
• Количество тромбоцитов < 50 000 мм^3
• Другие активные злокачественные новообразования в анамнезе в течение 2 лет до включения в исследование, за исключением предшествующего или сопутствующего базально-клеточного рака кожи и предыдущей карциномы in situ, пролеченной лечебным методом.
• Лечение препаратами, которые соответствуют одному из следующих критериев и которые нельзя прекращать по крайней мере за одну неделю до начала лечения исследуемым препаратом: Умеренные или сильные индукторы CYP3A. Умеренные или сильные ингибиторы CYP3A и/или P-гликопротеина (P-gp). Субстраты CYP3A4/5, CYP2C8 или CYP2C9 с узким терапевтическим индексом
• Предшествующее лечение или известная/подозреваемая гиперчувствительность к ABL001 или любому из его вспомогательных веществ
• Субъект имеет любую другую значимую медицинскую или психиатрическую историю, которая, по мнению исследователя, может неблагоприятно повлиять на участие в этом исследовании.