L'effet d'un inhibiteur du SGLT2 sur le flux de glucose, la lipolyse et l'exercice dans le diabète de type 2 (SINGLED)

Les inhibiteurs du SGLT2 sont une nouvelle classe de médicaments qui ont un nouveau mécanisme d'action en favorisant l'excrétion urinaire de glucose pour abaisser la glycémie. Les observations récentes selon lesquelles la cétogenèse ou les épisodes d'acidocétose diabétique semblent être plus fréquents chez les patients atteints de diabète de type 1 et de type 2 sous inhibiteurs du SGLT2, revêtent un intérêt mondial considérable. Les inhibiteurs du SGLT2 semblent être associés à l'ACD euglycémique et à la cétose, peut-être en raison de leur clairance du glucose non insulino-dépendante, de leur hyperglucagonémie et de leur déplétion volémique. Il y a eu deux articles qui ont examiné cela en détail. L'une est une étude métabolique de Ferrannini et al et un article de synthèse de Yabe et al. La question centrale qui doit être soulevée est de savoir si les effets observés sont uniquement dus aux inhibiteurs du SGLT2 masquant les élévations de la glycémie dans les états déficients en insuline, ou s'il existe un effet métabolique des inhibiteurs du SGLT2 qui rend les épisodes plus susceptibles de se produire. De plus en plus de preuves suggèrent que les inhibiteurs du SGLT2 affectent le métabolisme de plusieurs manières et qu'ils peuvent contribuer au risque d'acidocétose. Ferrannini et al ont montré que, lors d'une utilisation chronique, les taux d'oxydation des lipides changent et que le corps semble donc avoir une réponse homéostatique à la perte de glucose en basculant davantage le métabolisme en faveur des acides gras libres. Il est également possible que des protéines et d'autres métabolites soient également impliqués dans ce processus, mais ceux-ci n'ont jamais été étudiés.

Des essais récents de nouveaux agents hypoglycémiants ont été neutres sur le résultat principal cardiovasculaire (CV). Cependant, les patients atteints de diabète de type 2 à haut risque d'événements cardiovasculaires qui ont reçu de l'empagliflozine, par rapport au placebo, ont présenté un taux inférieur de résultat cardiovasculaire primaire composite et de décès toutes causes confondues lorsque le médicament à l'étude a été ajouté aux soins standard. Cela peut être un effet de classe et est d'une grande importance pour explorer les effets de l'effet de l'inhibiteur du SGLT2 sur la fonction cardiovasculaire.

Objectif : Étudier les adaptations métaboliques qui ont lieu après l'administration chronique d'inhibiteurs du SGLT2 chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et déterminer si ces adaptations contribuent au développement de l'acidocétose.

Procédure d'étude :

La phase de recrutement commencera dès qu'il y aura éthique, HRA, gouvernance de la recherche et approbation réglementaire et seulement après que le « feu vert » du sponsor aura été émis.

Recrutement : dans les cliniques du diabète du centre Cedar, de l'hôpital Royal Surrey County et d'autres sites : cabinets de médecins généralistes locaux, autres établissements de soins de santé, y compris, mais sans s'y limiter, les cliniques externes, le dépistage rétinien, la podologie, les groupes de patients diabétiques, le personnel de l'Université de Surrey.

Les participants seront sélectionnés par l'équipe de recherche sur le diabète, qui comprend des médecins chercheurs et des infirmières travaillant à l'unité de recherche du centre Cedar.

Consentement éclairé - Le participant disposera d'un minimum de 24 heures pour envisager de participer à l'étude afin d'examiner les informations, et la possibilité d'interroger l'investigateur, son médecin généraliste ou d'autres parties indépendantes pour décider de participer ou non à l'étude. Un consentement éclairé écrit sera alors obtenu.

Si l'individu remplit les critères d'inclusion et ne répond à aucun des critères d'exclusion, il sera accepté dans l'étude. Toutes les femmes en âge de procréer devront fournir un échantillon d'urine pour un test de grossesse.

La pression artérielle diastolique, la pression artérielle systolique et le pouls seront mesurés conformément aux SOP du centre Cedar. Toute détérioration anormale ou cliniquement significative sera signalée comme un événement indésirable.

Le poids et la taille seront enregistrés lors de la visite de dépistage et le poids uniquement lors des visites 2 à 6. Le poids (sans chaussures) sera mesuré à l'aide d'un analyseur de composition corporelle. Taille (sans chaussures) enregistrée à l'aide d'un stadiomètre autonome pour la mesure de la taille, fabricant inconnu. L'indice de masse corporelle (IMC) sera calculé et arrondi au chiffre entier le plus proche à chaque visite.

Un examen physique sera effectué. Tout résultat anormal et cliniquement significatif lors de la visite de dépistage doit être enregistré comme une maladie concomitante.

En cas d'insuffisance rénale aiguë, le médicament à l'étude sera rapidement arrêté et l'insuffisance rénale traitée selon les directives standard.

Tests de laboratoire HbA1C au point de service ou dans le plasma dans le mois suivant la visite de dépistage. Tous les résultats de laboratoire seront examinés et les rapports signés par l'investigateur ou son délégué conformément au journal de délégation, qui consignera dans le CRF s'ils sont normaux, anormaux mais non cliniquement significatifs ou anormaux et cliniquement significatifs. Dans ce dernier cas, l'éligibilité des participants sera réexaminée.

Les échantillons de sang analysés à l'Université de Surrey seront considérés comme des sangs importants pour la recherche et non signalés au médecin généraliste.

Évaluations ultérieures :

Visite 2 : semaine 1 : test VO2 max de base Un test VO2 max sera utilisé pour adapter l'intensité de l'exercice à chaque participant. Ces informations sur l'intensité de l'exercice seront utilisées pour les visites 3 et 5 lorsque le test d'effort sera terminé.

Les participants utiliseront un vélo d'exercice et porteront un masque et un embout buccal. Les participants effectueront un échauffement de 5min à 25% VO2 max. L'épreuve d'effort sous-maximal utilisant un protocole de bicyclette ergométrique à 2 étapes consistera en deux étapes consécutives de 10 min à charge constante correspondant à 40 et 70 % de VO2 max suivies de 5 min de récupération. De plus, des mesures relatives à la fonction cardiaque seront prises.

Visite 3 et 5 : Test d'effort Les participants prendront un repas standardisé la veille du test d'effort et arriveront au laboratoire après une nuit de jeûne. Le repas standardisé est un repas de 500 kcal, qui sera fourni par l'équipe de l'étude pour que le participant puisse le préparer et le cuisiner à la maison.

Une canule sera insérée dans une veine antécubitale et des échantillons de sang de base seront prélevés aux temps 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30 et 60 min avant, pendant et après l'exercice.

Les participants seront invités à effectuer une durée d'exercice définie sur le vélo d'exercice. La durée et l'intensité auront été calculées à partir des résultats de la visite 2. Ils porteront un embout buccal et un masque tout au long et seront attachés à un moniteur cardiaque.

Les mesures suivantes seront prises avant et pendant/après l'exercice :

• Concentrations plasmatiques d'acides gras non estérifiés, peptide natriurétique auriculaire, noradrénaline et adrénaline (n = 8 pour chaque mesure)
• Concentrations plasmatiques de glucose, d'insuline et d'hormone de croissance (n = 8 pour chaque mesure)
• Concentrations de corps cétoniques et de métabolites (n=8 pour chaque mesure)
• tracé ECG
• BP, HR et produit de pression de débit (RPP=HR*SBP)
• Oxydation calculée du substrat enregistrée en tant que VO2 ml/min et VCO2 ml/min et besoin énergétique au repos (RER)
• Concentration de lactate capillaire Visites 4 et 6 : La journée d'évaluation métabolique (8-10 heures) Les participants auront pris le traitement randomisé de l'étude quotidiennement pendant 28 jours avant les visites 4 et 6. Les journaux d'étude de la glycémie seront collectés lors des visites 4 et 6. Les événements d'hypoglycémie seront passés en revue. Les données de leur surveillance de la glycémie à domicile ne seront pas recueillies pour une analyse plus approfondie.

Les participants doivent s'abstenir de boire de l'alcool et de faire de l'exercice intense pendant 24 heures avant toute journée d'évaluation métabolique. S'il s'agit d'une femme en âge de procréer, un test de grossesse urinaire sera effectué avant le début de toute activité d'étude métabolique. La tension artérielle et la fréquence cardiaque seront enregistrées. Les participants seront invités à rendre leur IMP non utilisé lors de la visite 4 et de la visite 6. Il leur sera prescrit l'IMP requis pour le deuxième bras de l'étude en fonction du code de randomisation.

Les participants auront un repas standardisé la veille du jour de l'évaluation métabolique et se rendront à l'unité de recherche clinique à 7h00 le matin du jour de l'évaluation après une nuit de jeûne. La concentration en glucose sanguin sera mesurée à l'aide d'une technique de glucose oxydase sur un analyseur de glucose (YSI 2300 Clandon Scientific, Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, Ohio, USA). L'hydratation peut être maintenue par l'insertion d'un goutte-à-goutte intraveineux.

Tous les échantillons de sang seront immédiatement séparés à l'aide d'une centrifugeuse (centrifugeuse Heraeus Labofuge 400, Thermo Fisher Scientific. Royaume-Uni) et le plasma stocké à -20 °C au centre Cedar pendant la nuit, puis transféré dans un congélateur à moins -80 °C à l'Université de Surrey pour une analyse ultérieure à l'Université de Surrey.

Jour de l'évaluation métabolique Les échantillons de sang seront comme indiqué à l'annexe A. Les échantillons seront utilisés pour mesurer différents métabolites et hormones à différents moments.

Des canules intraveineuses seront insérées dans la fosse antécubitale de chaque bras : une pour la prise de sang à -15 minutes et l'autre pour la perfusion des isotopes [6,6]- 2H2 glucose et [1,1,2,3,3 ]- glycérol 2H5 au temps 360 minutes. Deux échantillons à jeun seront prélevés à -10 et 0 pour l'enrichissement isotopique de base pour le glucose, le glycérol et le palmitate et les concentrations d'AGNE et de corps cétoniques et diverses concentrations d'hormones.

À 0 minute, le médicament à l'étude sera pris et un isotope stable du palmitate U-13C (200 mg) dans 30 ml d'huile d'olive sera ingéré en moins de 2 minutes, après quoi des échantillons de sang seront prélevés pour l'enrichissement et la concentration en palmitate en TAG et NEFA. pools et les concentrations de TAG et de NEFA.

Une perfusion amorcée d'isotope stable de glucose et de glycérol sera administrée de 360 ​​à 480 minutes et la concentration et l'enrichissement du glucose et du glycérol seront mesurés de 450 minutes à 480 minutes.

Des échantillons seront prélevés pour la concentration de glucose tout au long de l'étude. Des échantillons de sang pour la concentration en acétoacétate et l'enrichissement et la concentration en bêta-hydroxybutyrate seront prélevés.

Un échantillon de sang sera prélevé à 480 minutes pour la métabolomique ciblée et les biomarqueurs cardiaques.

Des échantillons de sang seront également prélevés pour l'insuline, le glucagon et le cortisol. Les patients seront invités à vider leur vessie et l'urine sera collectée pour analyser l'excrétion de glucose à 120, 360, 450 et 480 minutes (4 échantillons).

Un échocardiogramme transthoracique et la vitesse de l'onde de pouls seront effectués au cours de la journée d'évaluation métabolique. Cela peut être fait à tout moment pendant la journée d'évaluation métabolique.

À la fin de la journée d'évaluation métabolique, les participants se verront rappeler qu'ils ont le numéro de téléphone de l'équipe de recherche qui peut être utilisé 24 heures sur 24 (carte d'identité) et seront avisés de ne pas conduire chez eux.

Il y aura une période minimale d'une période de sevrage médicamenteux de 28 jours avant de commencer le deuxième bras de l'étude. Le participant se verra dispenser le médicament d'essai pour le deuxième bras lors de la visite 4. Une date sera convenue pour les visites 5 et 6 afin de permettre au médecin de l'étude d'indiquer quand le participant doit commencer à prendre le médicament de l'étude en préparation des visites 5 et 6. .

Visites téléphoniques 1 et 2 L'équipe de recherche contactera le participant le lendemain de chaque journée d'évaluation métabolique pour s'assurer que les niveaux de glucose se sont normalisés. Cela peut être un samedi si une étude métabolique est menée un vendredi.

Visite téléphonique 3 Une fois que les participants ont terminé les deux journées d'évaluation métabolique, le participant aura terminé le protocole d'étude de recherche. Chaque participant recevra un contrôle de suivi sur son bien-être 2 à 4 semaines après la fin de la dernière journée d'évaluation métabolique et poursuivra ses soins du diabète avec son médecin spécialiste du diabète habituel.

Si un participant se retire de l'étude, tous les échantillons seront détruits, mais les données anonymisées collectées jusqu'au point de retrait seront utilisées, sauf indication explicite du participant. Le médecin de l'étude peut également décider qu'il n'est plus approprié pour un participant de poursuivre l'étude. Cela se produira s'ils ne répondent plus aux exigences de l'étude ou si des critères d'exclusion deviennent apparents. La participante devra se retirer de l'étude si elle tombe enceinte ou perd sa capacité à suivre les procédures de l'étude et donne son consentement pour continuer.