SGLT2-estäjän vaikutus glukoosivirtaan, lipolyysiin ja harjoitteluun tyypin 2 diabeteksessa (SINGLED)

SGLT2-estäjät ovat uusi lääkeluokka, jolla on uusi vaikutusmekanismi edistämällä glukoosin erittymistä virtsaan veren glukoosipitoisuuden alentamiseksi. Viimeaikaiset havainnot, joiden mukaan ketogeneesi tai diabeettisen ketoasidoosin episodit näyttävät olevan yleisempiä potilailla, joilla on tyypin 1 ja tyypin 2 diabetes SGLT2-estäjillä, ovat maailmanlaajuisesti erittäin kiinnostavia. SGLT2-estäjät näyttävät liittyvän euglykeemiseen DKA:han ja ketoosiin, ehkä johtuen niiden insuliinista riippumattomasta glukoosipuhdistumasta, hyperglukagonemiasta ja tilavuuden vähenemisestä. Kaksi julkaisua on käsitellyt tätä yksityiskohtaisesti. Yksi on Ferranninin et al:n aineenvaihduntatutkimus ja Yaben et al. Keskeinen nostettava kysymys on, johtuvatko havaitut vaikutukset yksinomaan siitä, että SGLT2-estäjät peittävät verensokerin nousun insuliinin puutteessa, vai onko SGLT2-estäjillä jokin metabolinen vaikutus, joka lisää jaksojen esiintymisen todennäköisyyttä. On yhä enemmän näyttöä siitä, että SGLT2-estäjät vaikuttavat aineenvaihduntaan useilla tavoilla ja että ne voivat lisätä ketoasidoosin riskiä. Ferrannini ym. ovat osoittaneet, että kroonisessa käytössä lipidien hapettumisnopeudet muuttuvat ja siten keholla näyttää olevan homeostaattinen vaste glukoosin menettämiseen muuttamalla aineenvaihduntaa enemmän vapaiden rasvahappojen hyväksi. On myös mahdollista, että proteiinit ja muut metaboliitit ovat myös mukana tässä prosessissa, mutta niitä ei ole koskaan tutkittu.

Viimeaikaiset tutkimukset uusilla glukoosia alentavilla aineilla ovat olleet neutraaleja ensisijaisen kardiovaskulaarisen (CV) tuloksen suhteen. Tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, joilla oli korkea sydän- ja verisuonitapahtumien riski ja jotka saivat empagliflotsiinia, oli kuitenkin lumelääkettä saaneisiin verrattuna pienempi sydän- ja verisuonitautien yhdistelmätulos ja mistä tahansa syystä johtuvat kuolemat, kun tutkimuslääke lisättiin tavanomaiseen hoitoon. Tämä voi olla luokkavaikutus, ja sillä on suuri merkitys tutkittaessa SGLT2-estäjän vaikutuksia sydän- ja verisuonitoimintoihin.

Tavoite: Tutkia aineenvaihdunnan mukautuksia, jotka tapahtuvat SGLT2-estäjien kroonisen annon jälkeen tyypin 2 diabetesta sairastavilla ihmisillä, ja selvittää, edistävätkö nämä mukautukset ketoasidoosin kehittymistä.

Tutkimusmenettely:

Rekrytointivaihe alkaa heti, kun on olemassa eettinen, HRA-, tutkimuksen hallinto- ja viranomaishyväksyntä ja vasta kun sponsorin "vihreä valo" on annettu.

Rekrytointi: Diabetesklinikoista Cedar-keskuksessa, Royal Surrey County Hospitalissa ja muissa paikoissa: paikalliset yleislääkärit, muut terveydenhuollon tilat, mukaan lukien mutta ei rajoittuen poliklinikat, verkkokalvon seulonta, jalkaterapia, diabetespotilasryhmät, Surreyn yliopiston henkilökunta.

Osallistujat seulotaan diabeteksen tutkimusryhmässä, johon kuuluu Cedar Centerin tutkimusyksikössä työskenteleviä tutkijoita ja sairaanhoitajia.

Tietoinen suostumus – Osallistujalla on vähintään 24 tuntia aikaa harkita osallistumista tutkimukseen tietojen tarkastelemiseksi ja mahdollisuus kysellä tutkijaa, hänen yleislääkäriään tai muita riippumattomia osapuolia päättääkseen osallistumisesta tutkimukseen. Sitten hankitaan kirjallinen tietoinen suostumus.

Jos henkilö täyttää osallistumiskriteerit eikä täytä yhtään poissulkemiskriteeriä, hänet hyväksytään tutkimukseen. Kaikkien hedelmällisessä iässä olevien naisten on toimitettava virtsanäyte raskaustestiä varten.

Diastolinen verenpaine, systolinen verenpaine ja pulssi mitataan Cedar center SOP:n mukaisesti. Kaikki epänormaalit tai kliinisesti merkittävät heikkenemiset raportoidaan haittatapahtumana.

Paino ja pituus kirjataan seulontakäynnillä ja paino vain käynneillä 2-6. Paino (ilman kenkiä) mitataan kehonkoostumusanalysaattorilla. Pituus (ilman kenkiä) mitattu erillisellä stadiometrillä korkeuden mittaamiseen, valmistaja tuntematon. Body Mass Index (BMI) lasketaan ja pyöristetään ylös/alas lähimpään kokonaislukuun jokaisella käynnillä.

Fyysinen tarkastus suoritetaan. Kaikki poikkeavat, kliinisesti merkittävät löydökset seulontakäynnillä on kirjattava liitännäissairauksiksi.

Jos ilmenee akuutti munuaisvaurio, tutkimuslääkitys lopetetaan välittömästi ja munuaisten vajaatoimintaa hoidetaan standardiohjeiden mukaisesti.

Laboratoriotutkimukset Hoitopiste tai plasman HbA1C 1 kuukauden sisällä seulontakäynnistä. Kaikki laboratoriotulokset tarkistetaan, ja tutkija tai edustaja allekirjoittaa raportit delegointilokin mukaisesti, ja hän kirjaa CRF:ään, ovatko ne normaaleja, poikkeavia mutta eivät kliinisesti merkittäviä vai epänormaaleja ja kliinisesti merkittäviä. Jälkimmäisessä tapauksessa osallistujien kelpoisuus tarkistetaan.

Surreyn yliopistossa analysoituja verinäytteitä pidetään tutkimuksellisesti merkittävinä verinä, eikä niitä ilmoiteta yleislääkärille.

Myöhemmät arvioinnit:

Vierailu 2: viikko 1: Perustason VO2 max -testi VO2 max -testiä käytetään harjoituksen intensiteetin räätälöimiseen kullekin osallistujalle. Näitä harjoituksen intensiteettitietoja käytetään vierailuilla 3 ja 5, kun harjoitustesti on suoritettu.

Osallistujat käyttävät kuntopyörää sekä maskia ja suukappaletta. Osallistujat suorittavat 5 minuutin lämmittelyn 25 % VO2 max. Submaksimaalinen rasitustesti 2-vaiheisella polkupyöräergometriprotokollalla koostuu kahdesta peräkkäisestä 10 minuutin vaiheesta vakiokuormituksella, joka vastaa 40 ja 70 % VO2 max -arvoa, mitä seuraa 5 minuutin lämmittely. Lisäksi tehdään sydämen toimintaan liittyviä mittauksia.

Vierailu 3 ja 5: Harjoituskoe Osallistujat syövät standardoidun aterian rasituskoetta edeltävänä iltana ja saapuvat laboratorioon yön paaston jälkeen. Vakioateria on 500 kcal ateria, jonka tutkimusryhmä toimittaa osallistujalle kotona valmistamista ja kokkaamista varten.

Antecubitaaliseen laskimoon asetetaan kanyyli ja verinäytteet otetaan lähtötilanteessa 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30 ja 60 minuuttia ennen harjoitusta, sen aikana ja sen jälkeen.

Osallistujia pyydetään suorittamaan määrätty harjoituksen kesto kuntopyörällä. Kesto ja intensiteetti on laskettu käynnin 2 tuloksista. He käyttävät suukappaletta ja maskia koko ajan ja ovat kiinnitetty sydänmonitoriin.

Seuraavat mittaukset tehdään ennen harjoitusta ja sen aikana/jälkeen:

• Plasman esteröimättömät rasvahappopitoisuudet, eteisen natriureettinen peptidi, noradrenaliini ja adrenaliini (n = 8 jokaisessa mittauksessa)
• Plasman glukoosi-, insuliini- ja kasvuhormonipitoisuudet (n=8 jokaisessa mittauksessa)
• Ketoniruumiin ja aineenvaihduntatuotteiden pitoisuudet (n=8 jokaisessa mittauksessa)
• EKG:n jälki
• BP, HR ja nopeuspainetuote (RPP=HR*SBP)
• Laskettu substraatin hapettuminen kirjattuina VO2 ml/min ja VCO2 ml/min ja lepoenergian tarve (RER)
• Kapillaarilaktaattipitoisuus Vierailu 4 ja 6: Metabolic Assessment Day (8-10 tuntia) Osallistujat ovat saaneet satunnaistetun tutkimushoidon päivittäin 28 päivän ajan ennen vierailuja 4 ja 6. Verensokeritutkimuspäiväkirjat kerätään vierailuilla 4 ja 6. Hypoglykemiatapahtumat tarkistetaan. Heidän kodin glukoosimittauksensa tietoja ei kerätä jatkoanalyysiä varten.

Osallistujien tulee pidättäytyä alkoholista ja rasittavasta liikunnasta 24 tuntia ennen aineenvaihdunnan arviointipäivää. Jos nainen on hedelmällisessä iässä, virtsan raskaustesti tehdään ennen aineenvaihdunnan tutkimustoiminnan aloittamista. Verenpaine ja syke tallennetaan. Osallistujia pyydetään palauttamaan käyttämättömät IMP:nsä vierailulla 4 ja vierailulla 6. Heille määrätään tutkimuksen toisessa osassa tarvittava IMP satunnaistuskoodin mukaan.

Osallistujat syövät standardoidun aterian aineenvaihdunnan arviointipäivää edeltävänä iltana ja osallistuvat kliiniseen tutkimusyksikköön arviointipäivän aamuna klo 7.00 yön yli paaston jälkeen. Veren glukoosipitoisuus mitataan glukoosioksidaasitekniikalla glukoosianalysaattorilla (YSI 2300 Clandon Scientific, Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, Ohio, USA). Nesteytys voidaan ylläpitää asettamalla suonensisäinen nestetippaus.

Kaikki verinäytteet erotetaan välittömästi sentrifugilla (Heraeus Labofuge 400 sentrifugi, Thermo Fisher Scientific. UK) ja plasmaa säilytettiin -20 °C:ssa Cedar-keskuksessa yön yli ja siirrettiin sitten -80 °C:n pakastimeen Surreyn yliopistoon analysoitavaksi myöhemmin Surreyn yliopistossa.

Metabolisen arvioinnin päivä Verinäytteet ovat liitteen A mukaiset. Näytteitä käytetään erilaisten metaboliittien ja hormonien mittaamiseen eri ajankohtina.

Suonensisäiset kanyylit asetetaan kummankin käsivarren kyynärpääkuoppaan: yksi verenottoa varten -15 minuuttia ja toinen isotooppien [6,6]-2H2 glukoosi ja [1,1,2,3,3] infuusiota varten. ]- 2H5-glyseroli 360 minuutin kohdalla. Kaksi paastonäytettä otetaan -10:ssä ja 0:ssa glukoosin, glyserolin ja palmitaatin sekä NEFA- ja ketoainepitoisuuksien sekä eri hormonipitoisuuksien isotooppipitoisuuden perustason isotooppirikastusta varten.

Klo 0 minuuttia tutkimuslääke otetaan ja U-13C-palmitaatin (200 mg) stabiili isotooppi 30 ml:ssa oliiviöljyä nautitaan alle 2 minuutissa, minkä jälkeen otetaan verinäytteitä palmitaatin rikastamista ja TAG- ja NEFA-pitoisuuksia varten. poolit sekä TAG- ja NEFA-pitoisuudet.

Glukoosin ja glyserolin stabiilin isotoopin esivalmistettu infuusio annetaan 360–480 minuuttia ja sekä glukoosin että glyserolin pitoisuus ja rikastuminen mitataan 450–480 minuuttia.

Näytteitä otetaan glukoosipitoisuuden määrittämiseksi koko tutkimuksen ajan. Otetaan verinäytteitä asetoasetaatin väkevöintiä ja beeta-hydroksibutyraatin rikastamista ja väkevöintiä varten.

Yksi verinäyte otetaan 480 minuutin kohdalla kohdennettua metabolomiikkaa ja sydämen biomarkkereita varten.

Verinäytteet otetaan myös insuliinille, glukagonille ja kortisolille. Potilaita pyydetään tyhjentämään rakkonsa ja virtsa kerätään glukoosin erittymisen analysoimiseksi 120, 360, 450 ja 480 minuutin kohdalla (4 näytettä).

Transthoracic Echocardiogram ja pulssiaallon nopeus suoritetaan aineenvaihdunnan arviointipäivän aikana. Tämä voidaan tehdä milloin tahansa aineenvaihdunnan arviointipäivän aikana.

Aineenvaihdunnan arviointipäivän päätyttyä osallistujia muistutetaan, että heillä on tutkimusryhmän puhelinnumero, jota voidaan käyttää 24 tuntia vuorokaudessa (henkilökortti), ja heitä kehotetaan olemaan ajamatta kotiin.

Ennen tutkimuksen toisen osan aloittamista on vähintään 28 päivän huumeiden poistojakso. Osallistujalle luovutetaan toisen haaran koelääkkeet käynnillä 4. Käyntejä 5 ja 6 varten sovitaan päivämäärä, jolloin tutkimuslääkäri voi neuvoa, milloin osallistujan tulee aloittaa tutkimuslääkitys valmistautuessaan käyntiin 5 ja 6 .

Puhelinkäynnit 1 ja 2 Tutkimusryhmä ottaa yhteyttä osallistujaan jokaisena aineenvaihdunnan arviointipäivänä seuraavana päivänä varmistaakseen, että glukoositasot ovat normalisoituneet. Tämä voi olla lauantai, jos aineenvaihduntatutkimus tehdään perjantaina.

Puhelinkäynti 3 Kun osallistujat ovat suorittaneet molemmat aineenvaihdunnan arviointipäivät, osallistuja on suorittanut tutkimustutkimusprotokollan. Jokainen osallistuja saa hyvinvoinnin seurantatarkastuksen 2-4 viikkoa viimeisen aineenvaihdunnan arviointipäivän jälkeen ja jatkaa diabeteshoitoaan tavanomaisen diabeteslääkärin luona.

Jos osallistuja vetäytyy tutkimuksesta, kaikki näytteet tuhotaan, mutta luovutushetkeen asti kerättyjä anonymisoituja tietoja käytetään, ellei osallistuja ole nimenomaisesti sanonut niin. Tutkimuslääkäri voi myös päättää, ettei osallistujan ole enää tarkoituksenmukaista jatkaa tutkimusta. Näin tapahtuu, jos he eivät enää täytä tutkimuksen vaatimuksia tai poissulkemiskriteerit tulevat ilmi. Osallistujan tulee vetäytyä tutkimuksesta, jos hän tulee raskaaksi tai menettää kykynsä noudattaa tutkimusmenettelyjä ja antaa suostumuksensa jatkaa.