Effekten af ​​en SGLT2-hæmmer på glukoseflux, lipolyse og motion ved type 2-diabetes (SINGLED)

SGLT2-hæmmere er en ny klasse af lægemidler, der har en ny virkningsmekanisme ved at fremme urinsukkerudskillelse for at sænke blodsukkerniveauet. De nylige observationer om, at ketogenese eller episoder med diabetisk ketoacidose synes at være af højere frekvens hos patienter med type 1- og type 2-diabetes på SGLT2-hæmmere, er af betydelig verdensomspændende interesse. SGLT2-hæmmere synes at være forbundet med euglykæmisk DKA og ketose, måske på grund af deres ikke-insulinafhængige glucoseclearance, hyperglukagonæmi og volumenudtømning. Der har været to papirer, der har set nærmere på dette. Den ene er en metabolisk undersøgelse af Ferrannini et al. og et reviewpapir af Yabe et al. Det centrale spørgsmål, der skal rejses, er, om de observerede effekter udelukkende skyldes, at SGLT2-hæmmere maskerer stigninger i blodsukkeret i insulinmangeltilstande, eller om der er en eller anden metabolisk effekt af SGLT2-hæmmere, der gør episoder mere tilbøjelige til at opstå. Der er stigende dokumentation for, at SGLT2-hæmmere påvirker stofskiftet på flere måder, og at disse kan bidrage til risikoen for ketoacidose. Ferrannini et al har vist, at ved kronisk brug ændres lipidoxidationshastigheden, og kroppen ser derfor ud til at have en homøostatisk reaktion på at tabe glukose ved at ændre metabolisme mere til fordel for frie fedtsyrer. Det er også muligt, at protein og andre metabolitter også er involveret i denne proces, men disse er aldrig blevet undersøgt.

Nylige forsøg med nyere glukosesænkende midler har været neutrale med hensyn til det primære kardiovaskulære (CV) resultat. Patienter med type 2-diabetes med høj risiko for kardiovaskulære hændelser, som fik empagliflozin sammenlignet med placebo, havde imidlertid en lavere frekvens af det primære sammensatte kardiovaskulære udfald og af død af enhver årsag, når undersøgelseslægemidlet blev tilføjet til standardbehandling. Dette kan være en klasseeffekt og er af stor betydning for at udforske virkningerne af SGLT2-hæmmereffekt på kardiovaskulær funktion.

Formål: At studere de metaboliske tilpasninger, der finder sted efter kronisk administration af SGLT2-hæmmere hos personer med type 2-diabetes og at fastslå, om disse tilpasninger bidrager til udviklingen af ​​ketoacidose.

Studieprocedure:

Rekrutteringsfasen vil begynde, så snart der er etisk, HRA, forskningsstyring og regulatorisk godkendelse og først efter sponsorens 'grønt lys' er blevet udstedt.

Rekruttering: Fra diabetesklinikker på Cedar center, Royal Surrey County Hospital og yderligere lokationer: lokal praktiserende læge, andre sundhedsmiljøer, herunder men ikke begrænset til ambulatorier, nethindescreening, fodterapi, diabetespatientgrupper, University of Surrey personale.

Deltagerne vil blive screenet af diabetesforskerteamet, som omfatter forskningslæger og sygeplejersker, der arbejder på Cedar-centrets forskningsenhed.

Informeret samtykke- Deltageren vil have mindst 24 timer til at overveje deltagelse i undersøgelsen for at overveje oplysningerne og mulighed for at spørge efterforskeren, deres praktiserende læge eller andre uafhængige parter for at beslutte, om han vil deltage i undersøgelsen. Der vil derefter blive indhentet skriftligt informeret samtykke.

Hvis individet opfylder inklusionskriterierne og ikke opfylder nogen af ​​eksklusionskriterierne, vil de blive accepteret i undersøgelsen. Alle kvinder i den fødedygtige alder skal give en urinprøve til en graviditetstest.

Diastolisk blodtryk, systolisk blodtryk og puls vil blive taget i overensstemmelse med Cedar center SOP. Enhver unormal eller klinisk signifikant forværring vil blive rapporteret som en bivirkning.

Vægt og højde registreres ved screeningsbesøg og vægt kun ved besøg 2-6. Vægt (uden sko) vil blive målt ved hjælp af kropssammensætningsanalysator. Højde (uden sko) registreret ved hjælp af et selvstændigt stadiometer til højdemåling, producent ukendt. Body Mass Index (BMI) vil blive beregnet og rundet op/ned til nærmeste hele tal ved hvert besøg.

Der vil blive foretaget fysisk undersøgelse. Alle unormale, klinisk signifikante fund ved screeningsbesøg skal registreres som samtidig sygdom.

Hvis der opstår akut nyreskade, vil undersøgelsesmedicinen omgående seponeres, og nyreinsufficiens behandles efter standardretningslinjer.

Laboratorietests Point of care eller plasma HbA1C inden for 1 måned efter screeningsbesøget. Alle laboratorieresultater vil blive gennemgået, og rapporterne underskrevet af investigator eller delegeret i overensstemmelse med delegationsloggen, som vil registrere i CRF, om de er normale, unormale, men ikke klinisk signifikante, eller unormale og klinisk signifikante. I sidstnævnte tilfælde vil deltagernes berettigelse blive revideret.

Blodprøver analyseret ved University of Surrey vil blive betragtet som blodprøver af forskningsmæssig betydning og ikke rapporteret til den praktiserende læge.

Efterfølgende vurderinger:

Besøg 2: uge 1: Baseline VO2 max test En VO2 max test vil blive brugt til at skræddersy træningsintensiteten til hver deltager. Denne træningsintensitetsinformation vil blive brugt til besøg 3 og 5, når træningstesten er gennemført.

Deltagerne vil bruge en motionscykel og bære maske og mundstykke. Deltagerne vil udføre en 5 minutters opvarmning ved 25 % VO2 max. Den submaksimale træningstest ved hjælp af en 2-trins cykelergometerprotokol vil bestå af to på hinanden følgende 10 min. trin ved en konstant belastning svarende til 40 og 70 % VO2 max efterfulgt af 5 min opvarmning. Derudover vil der blive taget målinger vedrørende hjertefunktionen.

Besøg 3 og 5: Træningstest Deltagerne får et standardiseret måltid aftenen før træningstesten og ankommer til laboratoriet efter en natfaste. Det standardiserede måltid er 500 kcal måltid, som vil blive leveret af studieholdet, så deltageren kan forberede og lave mad derhjemme.

En kanyle vil blive indsat i en antecubital vene og baseline blodprøver taget på tidspunkter 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30 og 60 minutter før, under og efter træning.

Deltagerne vil blive bedt om at gennemføre en fastsat varighed af træningen på motionscyklen. Varigheden og intensiteten vil være blevet beregnet ud fra resultaterne af besøg 2. De vil bære mundstykke og maske hele vejen igennem og være knyttet til en hjertemonitor.

Følgende målinger vil blive taget før og under/efter træning:

• Plasma ikke-esterificerede fedtsyrekoncentrationer, atrielt natriuretisk peptid, noradrenalin og adrenalin (n=8 for hver måling)
• Koncentrationer af plasmaglukose, insulin og væksthormon (n=8 for hver måling)
• Ketonlegeme og metabolitkoncentrationer (n=8 for hver måling)
• EKG-spor
• BP, HR og Rate Pressure Product (RPP=HR*SBP)
• Beregnet substratoxidation registreret som VO2 ml/min og VCO2 ml/min og hvileenergibehov (RER)
• Kapillær laktatkoncentration Besøg 4 og 6: Metabolisk vurderingsdag (8-10 timer) Deltagerne vil have taget den randomiserede undersøgelsesbehandling dagligt i 28 dage før besøg 4 og 6. Blodsukkerundersøgelsesdagbøger vil blive indsamlet ved besøg 4 og 6. Hypoglykæmi-hændelser vil blive gennemgået. Data fra deres hjemmeglukosemonitorering vil ikke blive indsamlet til yderligere analyse.

Deltagerne bør afholde sig fra alkohol og anstrengende motion i 24 timer før enhver metabolisk vurderingsdag. Hvis kvinden er i den fødedygtige alder, vil der blive foretaget en uringraviditetstest før påbegyndelsen af ​​enhver metabolisk undersøgelsesaktivitet. Blodtryk og hjertefrekvens vil blive registreret. Deltagerne vil blive bedt om at returnere deres ubrugte IMP ved besøg 4 og besøg 6. De vil blive ordineret den IMP, der kræves til den anden del af undersøgelsen, afhængigt af randomiseringskoden.

Deltagerne vil have et standardiseret måltid aftenen før den metaboliske vurderingsdag og vil deltage i den kliniske forskningsenhed kl. 7.00 om morgenen på vurderingsdagen efter en faste natten over. Blodglukosekoncentrationen vil blive målt ved hjælp af en glucoseoxidaseteknik på en glucoseanalysator (YSI 2300 Clandon Scientific, Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, Ohio, USA). Hydration kan opretholdes ved indsættelse af et intravenøst ​​væskedryp.

Alle blodprøver adskilles øjeblikkeligt ved hjælp af en centrifuge (Heraeus Labofuge 400 centrifuge, Thermo Fisher Scientific. UK) og plasmaet opbevaret ved -20 °C i Cedar-centret natten over og derefter overført til en minus -80 °C fryser ved University of Surrey til analyse senere ved University of Surrey.

Metabolisk vurderingsdag Blodprøver vil være som vist i appendiks A. Prøverne vil blive brugt til at måle forskellige metabolitter og hormoner på forskellige tidspunkter.

Intravenøse kanyler vil blive indsat i den antecubitale fossa af hver arm: en til blodtagning på tidspunktet -15 minutter og den anden til infusion af isotoperne [6,6]- 2H2 glucose og [1,1,2,3,3 ]-2H5 glycerol til tiden 360 minutter. To fasteprøver vil blive taget ved -10 og 0 for baseline isotopberigelse for glukose, glycerol og palmitat og NEFA og ketonlegemekoncentrationer og forskellige hormonkoncentrationer.

Efter 0 minutter vil undersøgelsesmedicinen blive taget, og en stabil isotop af U-13C palmitat (200mg) i 30 ml olivenolie vil blive indtaget på mindre end 2 minutter, hvorefter der vil blive taget blodprøver for palmitatberigelse og koncentration i TAG og NEFA puljer og TAG- og NEFA-koncentrationer.

En primet infusion af stabil isotop af glucose og glycerol vil blive givet fra 360 til 480 minutter, og koncentrationen og berigelsen af ​​både glucose og glycerol vil blive målt fra 450 minutter til 480 minutter.

Der vil blive taget prøver for glukosekoncentration under hele undersøgelsen. Der vil blive taget blodprøver for acetoacetatkoncentration og beta-hydroxybutyratberigelse og -koncentration.

En blodprøve vil blive taget efter 480 minutter for målrettet metabolomics og hjertebiomarkører.

Der vil også blive taget blodprøver for insulin, glukagon og kortisol. Patienterne vil blive bedt om at tømme deres blære, og urin vil blive opsamlet for at analysere glukoseudskillelsen efter 120, 360, 450 og 480 minutter (4 prøver).

Et transthorax ekkokardiogram og pulsbølgehastighed vil blive gennemført i løbet af den metaboliske vurderingsdag. Dette kan gøres på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af den metaboliske vurderingsdag.

Efter afslutningen af ​​den metaboliske vurderingsdag vil deltagerne blive mindet om, at de har telefonnummeret til forskerholdet, der kan bruges 24 timer i døgnet (identifikationskort), og vil blive frarådet at køre hjem.

Der vil være en minimumsperiode på en 28-dages lægemiddeludvaskningsperiode, før den anden del af undersøgelsen påbegyndes. Deltageren vil blive dispenseret med forsøgsmedicin til den anden arm ved besøg 4. Der aftales en dato for besøg 5 og 6, så undersøgelseslægen kan rådgive, hvornår deltageren skal begynde at tage undersøgelsesmedicinen som forberedelse til besøg 5 og 6 .

Telefonbesøg 1 og 2 Forskerholdet vil kontakte deltageren dagen efter hver metabolisk vurderingsdag for at sikre, at glukoseniveauet er normaliseret. Dette kan være en lørdag, hvis en metabolisk undersøgelse udføres på en fredag.

Telefonbesøg 3 Når deltagerne har gennemført begge metaboliske vurderingsdage, vil deltageren have gennemført forskningsundersøgelsesprotokollen. Hver deltager vil modtage et opfølgningstjek af velvære 2-4 uger efter afslutningen af ​​den sidste metaboliske vurderingsdag og vil fortsætte deres diabetesbehandling hos deres sædvanlige diabeteslæge.

Hvis en deltager trækker sig fra undersøgelsen, vil alle prøver blive destrueret, men de anonymiserede data indsamlet indtil tilbagetrækningstidspunktet vil blive brugt, medmindre deltageren udtrykkeligt har angivet det. Studielægen kan også beslutte, at det ikke længere er hensigtsmæssigt for en deltager at fortsætte med undersøgelsen. Dette vil ske, hvis de ikke længere opfylder kravene til undersøgelsen, eller udelukkelseskriterierne viser sig. Deltageren vil blive bedt om at trække sig fra undersøgelsen, hvis de bliver gravide eller mister evnen til at følge undersøgelsesprocedurerne og give samtykke til at fortsætte.