Het effect van een SGLT2-remmer op glucoseflux, lipolyse en lichaamsbeweging bij diabetes type 2 (SINGLED)

SGLT2-remmers zijn een nieuwe klasse geneesmiddelen die een nieuw werkingsmechanisme hebben door de glucose-uitscheiding via de urine te bevorderen om de bloedglucosespiegels te verlagen. De recente waarnemingen dat ketogenese of episoden van diabetische ketoacidose vaker voorkomen bij patiënten met type 1- en type 2-diabetes die SGLT2-remmers gebruiken, is wereldwijd van groot belang. SGLT2-remmers lijken geassocieerd te zijn met euglycemische DKA en ketose, misschien vanwege hun niet-insuline-afhankelijke glucoseklaring, hyperglucagonemie en volumedepletie. Er zijn twee kranten geweest die dit in detail hebben bekeken. Een daarvan is een metabole studie van Ferrannini et al en een overzichtsartikel van Yabe et al. De centrale vraag die moet worden gesteld, is of de waargenomen effecten uitsluitend te wijten zijn aan het feit dat de SGLT2-remmers verhogingen van de bloedglucose in insulinedeficiënte toestanden maskeren, of dat er een metabolisch effect van de SGLT2-remmers is waardoor de kans op episodes groter wordt. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat de SGLT2-remmers het metabolisme op verschillende manieren beïnvloeden en dat deze kunnen bijdragen aan het risico op ketoacidose. Ferrannini et al. hebben aangetoond dat bij chronisch gebruik de oxidatiesnelheid van lipiden verandert en dat het lichaam dus een homeostatische reactie lijkt te hebben op het verliezen van glucose door het metabolisme meer om te schakelen ten gunste van vrije vetzuren. Het is ook mogelijk dat eiwitten en andere metabolieten ook bij dit proces betrokken zijn, maar deze zijn nooit onderzocht.

Recente onderzoeken met nieuwere glucoseverlagende middelen waren neutraal wat betreft de primaire cardiovasculaire (CV) uitkomst. Echter, patiënten met diabetes type 2 met een hoog risico op cardiovasculaire voorvallen die empagliflozine kregen, hadden in vergelijking met placebo een lager percentage van de primaire samengestelde cardiovasculaire uitkomst en van overlijden door welke oorzaak dan ook wanneer het onderzoeksgeneesmiddel aan de standaardzorg werd toegevoegd. Dit kan een klasse-effect zijn en is van groot belang om de effecten van het SGLT2-remmereffect op de cardiovasculaire functie te onderzoeken.

Doel: De metabole adaptaties bestuderen die plaatsvinden na chronische toediening van SGLT2-remmers bij mensen met diabetes type 2 en nagaan of deze adaptaties bijdragen aan het ontstaan ​​van ketoacidose.

Studieprocedure:

De wervingsfase begint zodra er ethische, HRA-, onderzoeksgovernance- en regelgevende goedkeuring is en pas nadat het 'groene licht' van de sponsor is afgegeven.

Werving: van diabetesklinieken in Cedar Centre, Royal Surrey County Hospital en andere locaties: lokale huisartsenpraktijken, andere zorginstellingen, inclusief maar niet beperkt tot poliklinieken, netvliesscreening, podotherapie, diabetespatiëntengroepen, personeel van de Universiteit van Surrey.

Deelnemers worden gescreend door het diabetesonderzoeksteam, dat bestaat uit onderzoeksartsen en verpleegkundigen die werkzaam zijn bij de onderzoekseenheid van het Cedar Center.

Geïnformeerde toestemming - De deelnemer heeft minimaal 24 uur de tijd om deelname aan het onderzoek te overwegen om de informatie te overwegen, en de mogelijkheid om de onderzoeker, hun huisarts of andere onafhankelijke partijen te ondervragen om te beslissen of ze aan het onderzoek willen deelnemen. Schriftelijke geïnformeerde toestemming zal dan worden verkregen.

Als de persoon aan de inclusiecriteria voldoet en aan geen van de exclusiecriteria voldoet, wordt hij toegelaten tot het onderzoek. Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een urinemonster afgeven voor een zwangerschapstest.

Diastolische bloeddruk, systolische bloeddruk en pols worden genomen in overeenstemming met de SOP van het Cedar Center. Elke abnormale of klinisch significante verslechtering wordt gerapporteerd als een bijwerking.

Gewicht en lengte worden geregistreerd bij het screeningsbezoek en het gewicht alleen bij bezoeken 2-6. Gewicht (zonder schoenen) wordt gemeten met behulp van een lichaamssamenstellingsanalysator. Hoogte (zonder schoenen) geregistreerd met behulp van een stand-alone stadiometer voor hoogtemeting, fabrikant onbekend. Bij elk bezoek wordt de Body Mass Index (BMI) berekend en naar boven/beneden afgerond naar het dichtstbijzijnde gehele getal.

Lichamelijk onderzoek zal worden uitgevoerd. Alle abnormale, klinisch significante bevindingen tijdens het screeningsbezoek moeten worden geregistreerd als bijkomende ziekte.

Als acuut nierletsel optreedt, wordt de studiemedicatie onmiddellijk stopgezet en wordt de nierfunctiestoornis behandeld volgens de standaardrichtlijnen.

Laboratoriumonderzoek Point of care of plasma HbA1C binnen 1 maand na het screeningsbezoek. Alle laboratoriumresultaten worden beoordeeld en de rapporten worden ondertekend door de onderzoeker of afgevaardigde in overeenstemming met het delegatielogboek, die in het CRF zal noteren of ze normaal, abnormaal maar niet klinisch significant of abnormaal en klinisch significant zijn. In het laatste geval wordt de geschiktheid van de deelnemers beoordeeld.

Bloedmonsters die aan de Universiteit van Surrey worden geanalyseerd, worden beschouwd als bloed van onderzoeksbelang en worden niet gerapporteerd aan de huisarts.

Latere beoordelingen:

Bezoek 2: week 1: Baseline VO2 max-test Er wordt een VO2 max-test gebruikt om de trainingsintensiteit af te stemmen op elke deelnemer. Deze trainingsintensiteitsinformatie wordt gebruikt voor bezoek 3 en 5 wanneer de inspanningstest is voltooid.

Deelnemers gebruiken een hometrainer en dragen een masker en mondstuk. De deelnemers voeren een warming-up van 5 minuten uit bij 25% VO2 max. De submaximale inspanningstest met behulp van een 2-traps fietsergometerprotocol bestaat uit twee opeenvolgende etappes van 10 minuten met een constante belasting die overeenkomt met 40 en 70% VO2 max, gevolgd door een warming-down van 5 minuten. Daarnaast worden er metingen gedaan met betrekking tot de hartfunctie.

Bezoek 3 en 5: Inspanningstest De deelnemers krijgen de avond voor de inspanningstest een gestandaardiseerde maaltijd en komen na een nacht vasten aan in het laboratorium. De gestandaardiseerde maaltijd is een maaltijd van 500 kcal, die door het onderzoeksteam wordt verstrekt zodat de deelnemer thuis kan bereiden en koken.

Er wordt een canule in een antecubitale ader ingebracht en basislijnbloedmonsters worden genomen op tijdstippen 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30 en 60 minuten voor, tijdens en na inspanning.

Deelnemers wordt gevraagd om een ​​bepaalde duur van de oefening op de hometrainer te voltooien. De duur en intensiteit zijn berekend op basis van de resultaten van bezoek 2. Ze dragen de hele tijd een mondstuk en masker en zijn aangesloten op een hartmonitor.

Voor en tijdens/na het sporten worden de volgende metingen gedaan:

• Plasma niet-veresterde vetzuurconcentraties, atriaal natriuretisch peptide, noradrenaline en adrenaline (n=8 voor elke meting)
• Plasmaglucose-, insuline- en groeihormoonconcentraties (n=8 voor elke meting)
• Ketonlichaam- en metabolietconcentraties (n=8 voor elke meting)
• ECG-tracering
• BP, HR en Rate Pressure Product (RPP=HR*SBP)
• Berekende substraatoxidatie geregistreerd als VO2 ml/min en VCO2 ml/min en energiebehoefte in rust (RER)
• Capillaire lactaatconcentratie Bezoek 4 en 6: de metabolische beoordelingsdag (8-10 uur) Deelnemers zullen de gerandomiseerde studiebehandeling dagelijks hebben gebruikt gedurende 28 dagen voorafgaand aan bezoek 4 en 6. Bij bezoek 4 en 6 worden bloedglucoseonderzoeksdagboeken verzameld. Voorvallen van hypoglykemie zullen worden beoordeeld. Gegevens van hun thuisglucosemeting worden niet verzameld voor verdere analyse.

Deelnemers dienen zich 24 uur voorafgaand aan een metabolische beoordelingsdag te onthouden van alcohol en zware lichamelijke inspanning. Als het een vrouw is in de vruchtbare leeftijd, zal er een urine-zwangerschapstest worden uitgevoerd voorafgaand aan de aanvang van een metabole studieactiviteit. Bloeddruk en hartslag worden geregistreerd. Deelnemers wordt gevraagd om hun ongebruikte IMP terug te geven bij bezoek 4 en bezoek 6. Afhankelijk van de randomisatiecode krijgen ze het IMP voorgeschreven dat nodig is voor de tweede tak van het onderzoek.

Deelnemers krijgen een gestandaardiseerde maaltijd op de avond voor de metabolische beoordelingsdag en zullen de klinische onderzoekseenheid om 7.00 uur op de ochtend van de beoordelingsdag bijwonen na een nacht vasten. De bloedglucoseconcentratie zal worden gemeten met behulp van een glucose-oxidasetechniek op een glucose-analysator (YSI 2300 Clandon Scientific, Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, Ohio, VS). Hydratatie kan worden gehandhaafd door het inbrengen van een intraveneus vloeistofinfuus.

Alle bloedmonsters worden onmiddellijk gescheiden met behulp van een centrifuge (Heraeus Labofuge 400 centrifuge, Thermo Fisher Scientific. UK) en het plasma werd 's nachts bij -20°C in het Cedar Center opgeslagen en vervolgens overgebracht naar een vriezer van -80°C aan de Universiteit van Surrey voor latere analyse aan de Universiteit van Surrey.

Metabolische beoordelingsdag Bloedmonsters zullen zijn zoals weergegeven in bijlage A. De monsters zullen worden gebruikt voor het meten van verschillende metabolieten en hormonen op verschillende tijdstippen.

Intraveneuze canules worden ingebracht in de antecubitale fossa van elke arm: één voor bloedafname op tijd -15 minuten en de andere voor de infusie van de isotopen [6,6]- 2H2 glucose en [1,1,2,3,3 ]- 2H5 glycerol op tijd 360 minuten. Er zullen twee nuchtere monsters worden genomen bij -10 en 0 voor de basislijn isotoopverrijking voor glucose, glycerol en palmitaat en NEFA en ketonlichaamconcentraties en verschillende hormoonconcentraties.

Op 0 minuten wordt de studiemedicatie ingenomen en in minder dan 2 minuten wordt een stabiele isotoop van U-13C-palmitaat (200 mg) in 30 ml olijfolie ingenomen, waarna bloedmonsters worden genomen voor palmitaatverrijking en concentratie in TAG en NEFA pools en TAG- en NEFA-concentraties.

Een geprimed infuus van stabiele isotoop van glucose en glycerol wordt gegeven van 360 tot 480 minuten en de concentratie en verrijking van zowel glucose als glycerol wordt gemeten van 450 minuten tot 480 minuten.

Gedurende het hele onderzoek zullen monsters worden genomen voor de glucoseconcentratie. Bloedmonsters voor acetoacetaatconcentratie en bèta-hydroxybutyraatverrijking en -concentratie zullen worden genomen.

Na 480 minuten wordt één bloedmonster afgenomen voor gerichte metabolomics en cardiale biomarkers.

Ook voor insuline, glucagon en cortisol wordt bloed afgenomen. Patiënten wordt gevraagd hun blaas te ledigen en er wordt urine verzameld om de glucose-uitscheiding te analyseren na 120, 360, 450 en 480 minuten (4 monsters).

Een transthoracaal echocardiogram en pulsgolfsnelheid zullen tijdens de metabolische beoordelingsdag worden voltooid. Dit kan op elk moment van de metabole beoordelingsdag worden gedaan.

Na afloop van de metabole beoordelingsdag worden de deelnemers eraan herinnerd dat ze het telefoonnummer van het onderzoeksteam hebben dat 24 uur per dag bereikbaar is (identificatiekaart) en wordt hen geadviseerd niet naar huis te rijden.

Er zal een minimale periode van 28 dagen zijn voordat de tweede arm van het onderzoek wordt gestart. De deelnemer krijgt proefmedicatie voor de tweede arm bij bezoek 4. Er wordt een datum afgesproken voor bezoek 5 en 6 zodat de onderzoeksarts kan adviseren wanneer de deelnemer moet beginnen met het innemen van de onderzoeksmedicatie ter voorbereiding op bezoek 5 en 6 .

Telefonische bezoeken 1 en 2 Het onderzoeksteam neemt de dag na elke metabolische beoordelingsdag contact op met de deelnemer om te controleren of de glucosespiegels zijn genormaliseerd. Dit kan een zaterdag zijn als een stofwisselingsonderzoek op een vrijdag wordt uitgevoerd.

Telefonisch bezoek 3 Zodra deelnemers beide dagen met metabole beoordelingen hebben voltooid, heeft de deelnemer het onderzoeksstudieprotocol voltooid. Elke deelnemer krijgt 2-4 weken na voltooiing van de laatste metabole beoordelingsdag een vervolgcontrole van het welzijn en zet zijn diabeteszorg voort bij zijn gebruikelijke diabetesarts.

Als een deelnemer zich terugtrekt uit het onderzoek, worden alle monsters vernietigd, maar de geanonimiseerde gegevens die tot het moment van terugtrekking zijn verzameld, worden gebruikt, tenzij expliciet aangegeven door de deelnemer. De onderzoeksarts kan ook besluiten dat het voor een deelnemer niet langer gepast is om door te gaan met het onderzoek. Dit gebeurt als zij niet meer voldoen aan de eisen voor het onderzoek of uitsluitingscriteria blijken. De deelnemer moet zich terugtrekken uit het onderzoek als ze zwanger wordt of het vermogen om de onderzoeksprocedures te volgen verliest en toestemming moet geven om door te gaan.