O efeito de um inibidor de SGLT2 no fluxo de glicose, lipólise e exercício no diabetes tipo 2 (SINGLED)

Os inibidores de SGLT2 são uma nova classe de medicamentos que possuem um novo mecanismo de ação ao promover a excreção urinária de glicose para diminuir os níveis de glicose no sangue. As observações recentes de que a cetogênese ou episódios de cetoacidose diabética parecem ser de maior frequência em pacientes com diabetes tipo 1 e tipo 2 em uso de inibidores de SGLT2 são de considerável interesse mundial. Os inibidores de SGLT2 parecem estar associados com CAD euglicêmica e cetose, talvez por causa de sua depuração de glicose não dependente de insulina, hiperglucagonemia e depleção de volume. Houve dois artigos que analisaram isso com algum detalhe. Um deles é um estudo metabólico de Ferrannini et al e um artigo de revisão de Yabe et al. A questão central que precisa ser levantada é se os efeitos observados são apenas devidos aos inibidores de SGLT2 mascarando elevações na glicose sanguínea em estados de deficiência de insulina, ou se há algum efeito metabólico dos inibidores de SGLT2 que torna os episódios mais prováveis ​​de ocorrer. Há evidências crescentes que sugerem que os inibidores de SGLT2 estão afetando o metabolismo de várias maneiras e que podem contribuir para o risco de cetoacidose. Ferrannini et al mostraram que, no uso crônico, as taxas de oxidação lipídica mudam e, portanto, o corpo parece ter uma resposta homeostática à perda de glicose, alterando o metabolismo mais a favor dos ácidos graxos livres. Também é possível que proteínas e outros metabólitos também estejam envolvidos nesse processo, mas nunca foram estudados.

Ensaios recentes de novos agentes redutores de glicose foram neutros no desfecho cardiovascular (CV) primário. No entanto, pacientes com diabetes tipo 2 com alto risco de eventos cardiovasculares que receberam empagliflozina, em comparação com placebo, tiveram uma taxa menor de desfecho cardiovascular primário composto e de morte por qualquer causa quando o medicamento do estudo foi adicionado ao tratamento padrão. Isso pode ser um efeito de classe e é de grande importância para explorar os efeitos do efeito do inibidor de SGLT2 na função cardiovascular.

Objetivo: Estudar as adaptações metabólicas que ocorrem após a administração crônica de inibidores de SGLT2 em pessoas com diabetes tipo 2 e estabelecer se essas adaptações contribuem para o desenvolvimento de cetoacidose.

Procedimento de estudo:

A fase de recrutamento começará assim que houver ética, HRA, governança de pesquisa e aprovação regulatória e somente após a emissão do 'sinal verde' do Patrocinador.

Recrutamento: Das Clínicas de Diabetes no centro de Cedar, Royal Surrey County Hospital e locais adicionais: consultórios médicos locais, outros ambientes de saúde, incluindo, entre outros, ambulatórios, triagem de retina, podologia, grupos de pacientes com diabetes, equipe da Universidade de Surrey.

Os participantes serão avaliados pela equipe de pesquisa em diabetes, que inclui médicos e enfermeiras que trabalham na unidade de pesquisa do Cedar Center.

Consentimento Informado - O participante terá um mínimo de 24 horas para considerar a participação no estudo para considerar as informações e a oportunidade de questionar o Investigador, seu GP ou outras partes independentes para decidir se deseja participar do estudo. O Consentimento Informado por Escrito será então obtido.

Se o indivíduo preencher os critérios de inclusão e não atender a nenhum dos critérios de exclusão, ele será aceito no estudo. Todas as mulheres em idade reprodutiva precisarão fornecer uma amostra de urina para um teste de gravidez.

A pressão arterial diastólica, a pressão arterial sistólica e o pulso serão medidos de acordo com o SOP do Cedar Center. Qualquer deterioração anormal ou clinicamente significativa será relatada como um evento adverso.

O peso e a altura serão registrados na visita de triagem e o peso somente nas visitas 2 a 6. O peso (sem sapatos) será medido usando o analisador de composição corporal. Altura (sem sapatos) registrada com um estadiômetro autônomo para medição de altura, fabricante desconhecido. O Índice de Massa Corporal (IMC) será calculado e arredondado para cima/para baixo para o valor inteiro mais próximo em cada visita.

Será realizado exame físico. Quaisquer achados anormais e clinicamente significativos na visita de triagem devem ser registrados como doença concomitante.

Se ocorrer lesão renal aguda, a medicação do estudo será imediatamente descontinuada e a insuficiência renal tratada de acordo com as diretrizes padrão.

Testes laboratoriais Ponto de atendimento ou HbA1C plasmática dentro de 1 mês da visita de triagem. Todos os resultados laboratoriais serão revisados ​​e os relatórios assinados pelo Investigador ou delegado de acordo com o registro de delegação, que registrará no CRF se são normais, anormais, mas não clinicamente significativos, ou anormais e clinicamente significativos. Neste último caso, a elegibilidade dos participantes será revista.

As amostras de sangue analisadas na Universidade de Surrey serão vistas como sangues de importância para a pesquisa e não relatadas ao GP.

Avaliações subsequentes:

Visita 2: semana 1: Teste basal de VO2 máximo Um teste de VO2 máximo será usado para adaptar a intensidade do exercício a cada participante. Essas informações de intensidade do exercício serão usadas para as visitas 3 e 5 quando o teste de exercício for concluído.

Os participantes usarão uma bicicleta ergométrica e usarão máscara e bocal. Os participantes realizarão um aquecimento de 5 minutos a 25% VO2 máx. O teste de esforço submáximo utilizando um protocolo de bicicleta ergométrica de 2 estágios consistirá em dois estágios consecutivos de 10 minutos em uma carga constante correspondente a 40 e 70 % VO2 máx seguido de 5 minutos de aquecimento. Além disso, serão feitas medições relacionadas à função cardíaca.

Visita 3 e 5: Teste de esforço Os participantes farão uma refeição padronizada na noite anterior ao teste de esforço e chegarão ao laboratório após jejum noturno. A refeição padronizada é de 500 kcal, que será fornecida pela equipe do estudo para o participante preparar e cozinhar em casa.

Uma cânula será inserida em uma veia antecubital e amostras de sangue serão coletadas nos tempos 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30 e 60 min antes, durante e após o exercício.

Os participantes serão solicitados a completar uma duração definida de exercício na bicicleta ergométrica. A duração e a intensidade serão calculadas a partir dos resultados da visita 2. Eles usarão um bocal e uma máscara e serão conectados a um monitor cardíaco.

As seguintes medições serão feitas antes e durante/depois do exercício:

• Concentrações plasmáticas de ácidos graxos não esterificados, peptídeo natriurético atrial, noradrenalina e adrenalina (n=8 para cada medição)
• Concentrações plasmáticas de glicose, insulina e hormônio do crescimento (n=8 para cada medição)
• Concentrações de corpos cetônicos e metabólitos (n = 8 para cada medição)
• traçado de ECG
• PA, FC e Produto de Pressão de Taxa (RPP=FC*SBP)
• Oxidação calculada do substrato registrada como VO2 ml/min e VCO2 ml/min e necessidade de energia em repouso (RER)
• Concentração de lactato capilar Visita 4 e 6: O dia de avaliação metabólica (8-10 horas) Os participantes terão feito o tratamento do estudo randomizado diariamente por 28 dias antes da visita 4 e 6. Os diários de estudo de glicose no sangue serão coletados nas visitas 4 e 6. Os eventos de hipoglicemia serão revistos. Os dados do monitoramento de glicose em casa não serão coletados para análise posterior.

Os participantes devem abster-se de álcool e exercícios extenuantes por 24 horas antes de qualquer dia de avaliação metabólica. Se for mulher em idade fértil, um teste de gravidez de urina será realizado antes do início de qualquer atividade de estudo metabólico. A pressão arterial e a frequência cardíaca serão registradas. Os participantes serão solicitados a devolver o IMP não utilizado na visita 4 e na visita 6. Eles receberão o IMP necessário para o segundo braço do estudo, dependendo do código de randomização.

Os participantes terão uma refeição padronizada na noite anterior ao dia da avaliação metabólica e comparecerão à unidade de pesquisa clínica às 7h da manhã do dia da avaliação, após um jejum noturno. A concentração de glicose no sangue será medida usando uma técnica de glicose oxidase em um analisador de glicose (YSI 2300 Clandon Scientific, Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, Ohio, EUA). A hidratação pode ser mantida pela inserção de um gotejamento de fluido intravenoso.

Todas as amostras de sangue serão separadas imediatamente usando uma centrífuga (Heraeus Labofuge 400 centrífuga, Thermo Fisher Scientific. Reino Unido) e o plasma armazenado a -20°C no Cedar Center durante a noite e depois transferido para um congelador de -80°C na Universidade de Surrey para análise posterior na Universidade de Surrey.

Dia de Avaliação Metabólica As amostras de sangue serão mostradas no Apêndice A. As amostras serão usadas para medir diferentes metabólitos e hormônios em vários momentos.

Serão inseridas cânulas intravenosas na fossa antecubital de cada braço: uma para coleta de sangue no tempo -15 minutos e outra para a infusão dos isótopos [6,6]- glicose 2H2 e [1,1,2,3,3 ]- glicerol 2H5 no tempo 360 minutos. Duas amostras em jejum serão coletadas a -10 e 0 para o enriquecimento de isótopos de linha de base para concentrações de glicose, glicerol e palmitato e NEFA e corpos cetônicos e várias concentrações de hormônios.

Aos 0 minutos, a medicação do estudo será tomada e um isótopo estável de palmitato U-13C (200 mg) em 30 ml de azeite será ingerido em menos de 2 minutos, após o que amostras de sangue serão coletadas para enriquecimento de palmitato e concentração em TAG e NEFA pools e concentrações de TAG e NEFA.

Uma infusão iniciada de isótopo estável de glicose e glicerol será administrada de 360 ​​a 480 minutos e a concentração e enriquecimento de glicose e glicerol serão medidos de 450 a 480 minutos.

Amostras serão coletadas para concentração de glicose ao longo do estudo. Amostras de sangue para concentração de acetoacetato e enriquecimento e concentração de beta-hidroxibutirato serão coletadas.

Uma amostra de sangue será coletada em 480 minutos para metabolômica direcionada e biomarcadores cardíacos.

Amostras de sangue também serão coletadas para insulina, glucagon e cortisol. Os pacientes serão solicitados a esvaziar a bexiga e a urina será coletada para análise da excreção de glicose aos 120, 360, 450 e 480 minutos (4 amostras).

Um ecocardiograma transtorácico e a velocidade da onda de pulso serão concluídos durante o dia da avaliação metabólica. Isso pode ser feito a qualquer momento durante o dia de avaliação metabólica.

Ao término do dia de avaliação metabólica, os participantes serão lembrados de que possuem o número de telefone da equipe de pesquisa que pode ser utilizado 24 horas por dia (cartão de identificação) e serão aconselhados a não dirigir para casa.

Haverá um período mínimo de 28 dias de eliminação do medicamento antes de iniciar o segundo braço do estudo. O participante será dispensado da medicação experimental para o segundo grupo na visita 4. Uma data será acordada para as visitas 5 e 6 para permitir que o médico do estudo aconselhe quando o participante deve começar a tomar a medicação do estudo em preparação para as visitas 5 e 6 .

Visitas telefônicas 1 e 2 A equipe de pesquisa entrará em contato com o participante no dia seguinte a cada dia de avaliação metabólica para garantir que os níveis de glicose estejam normalizados. Isso pode ser um sábado se um estudo metabólico for realizado em uma sexta-feira.

Visita telefônica 3 Assim que os participantes concluírem os dois dias de avaliação metabólica, o participante terá concluído o protocolo do estudo de pesquisa. Cada participante receberá uma verificação de acompanhamento do bem-estar 2 a 4 semanas após a conclusão do último dia de avaliação metabólica e continuará seus cuidados com o diabetes com seu médico especialista em diabetes.

Se um participante se retirar do estudo, todas as amostras serão destruídas, mas os dados anônimos coletados até o momento da retirada serão usados, a menos que explicitamente declarado pelo participante. O médico do estudo também pode decidir que não é mais apropriado que um participante continue com o estudo. Isso acontecerá se eles não atenderem mais aos requisitos do estudo ou se os critérios de exclusão se tornarem aparentes. A participante será obrigada a retirar-se do estudo se ficar grávida ou perder a capacidade de seguir os procedimentos do estudo e fornecer consentimento para continuar.