Az SGLT2-gátló hatása a glükózáramra, a lipolízisre és a testmozgásra 2-es típusú cukorbetegségben (SINGLED)

Az SGLT2-inhibitorok egy új gyógyszercsoport, amelyek új hatásmechanizmussal rendelkeznek azáltal, hogy elősegítik a glükóz vizelettel történő kiválasztását a vércukorszint csökkentésére. A közelmúltbeli megfigyelések, amelyek szerint a ketogenezis vagy a diabéteszes ketoacidózis epizódjai gyakrabban fordulnak elő SGLT2-gátlókkal kezelt 1-es és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, világszerte jelentős érdeklődésre tartanak számot. Úgy tűnik, hogy az SGLT2-inhibitorok összefüggésbe hozhatók az euglikémiás DKA-val és a ketózissal, talán nem inzulinfüggő glükóz-clearance-ük, hiperglükagonémiájuk és térfogatcsökkenésük miatt. Két olyan lap jelent meg, amely részletesen foglalkozott ezzel. Az egyik Ferrannini és munkatársai metabolikus tanulmánya, valamint Yabe és munkatársai egy áttekintő dokumentuma. A központi kérdés, amelyet fel kell tenni, az, hogy a megfigyelt hatások kizárólag annak tudhatók-e be, hogy az SGLT2-gátlók elfedik a vércukorszint emelkedését inzulinhiányos állapotokban, vagy van-e az SGLT2-gátlóknak valamilyen metabolikus hatása, amely nagyobb valószínűséggel okoz epizódokat. Egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy az SGLT2-gátlók többféle módon is befolyásolják az anyagcserét, és ezek hozzájárulhatnak a ketoacidózis kockázatához. Ferrannini és munkatársai kimutatták, hogy krónikus használat esetén a lipidoxidáció sebessége megváltozik, és így úgy tűnik, hogy a szervezet homeosztatikusan reagál a glükóz elvesztésére azáltal, hogy az anyagcserét inkább a szabad zsírsavak javára állítja át. Az is lehetséges, hogy fehérjék és más metabolitok is részt vesznek ebben a folyamatban, de ezeket soha nem vizsgálták.

Az újabb glükóz-csökkentő szerekkel végzett legújabb kísérletek semlegesek az elsődleges kardiovaszkuláris (CV) kimenetel tekintetében. Azonban azoknál a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél nagy a kardiovaszkuláris események kockázata, és akik empagliflozint kaptak, a placebóhoz képest alacsonyabb volt az elsődleges összetett kardiovaszkuláris kimenetel és a bármilyen okból bekövetkezett halálozás, amikor a vizsgálati gyógyszert hozzáadták a standard ellátáshoz. Ez egy osztályhatás lehet, és nagyon fontos az SGLT2 gátló hatásának a szív- és érrendszeri működésre gyakorolt ​​​​hatásának feltárásához.

Cél: Az SGLT2-gátlók krónikus adagolása után lejátszódó metabolikus adaptációk tanulmányozása 2-es típusú cukorbetegeknél, és annak megállapítása, hogy ezek az adaptációk hozzájárulnak-e a ketoacidózis kialakulásához.

A vizsgálat menete:

A toborzási szakasz az etikai, HRA, kutatásirányítási és hatósági jóváhagyás megtörténte után kezdődik, és csak a szponzor „zöld lámpájának” kiadása után.

Toborzás: A Cedar központban, a Royal Surrey Megyei Kórházban található Diabetes Clinics és további helyszínek: helyi háziorvosi praxisok, egyéb egészségügyi intézmények, beleértve, de nem kizárólagosan, járóbeteg-klinikák, retinaszűrés, lábgyógyászat, cukorbeteg csoportok, a Surrey Egyetem személyzete.

A résztvevőket a cukorbetegség kutatócsoportja szűri majd, amelynek tagjai a Cedar Center kutatóegységében dolgozó kutatóorvosok és ápolónők.

Tájékoztatott beleegyezés – A résztvevőnek legalább 24 órája van arra, hogy mérlegelje a vizsgálatban való részvételt, hogy mérlegelje az információkat, és lehetősége van arra, hogy megkérdezze a vizsgálót, háziorvosát vagy más független feleket, hogy eldöntse, részt vesz-e a vizsgálatban. Ezt követően írásos beleegyezés érkezik.

Ha az egyén megfelel a felvételi kritériumoknak, és egyik kizárási kritériumnak sem felel meg, akkor felvételt nyer a vizsgálatba. Minden fogamzóképes korú nőnek vizeletmintát kell adnia a terhességi teszthez.

A diasztolés vérnyomást, a szisztolés vérnyomást és a pulzust a Cedar center SOP szerint mérik. Bármilyen kóros vagy klinikailag jelentős állapotromlást nemkívánatos eseményként kell jelenteni.

A testsúlyt és a magasságot a szűrővizsgálaton, a testsúlyt pedig csak a 2-6 viziten rögzítjük. A súlyt (cipő nélkül) testösszetétel-elemzővel mérjük. A magasság (cipő nélkül) önálló stadionmérővel rögzített magasságméréshez, gyártó ismeretlen. A testtömegindexet (BMI) minden egyes látogatás alkalmával kiszámítják, és felfelé/lefelé kerekítik a legközelebbi egész számra.

Fizikai vizsgálatra kerül sor. Minden kóros, klinikailag jelentős leletet a szűrővizsgálaton kísérő betegségként kell nyilvántartani.

Ha akut vesekárosodás lép fel, a vizsgálati gyógyszert azonnal abba kell hagyni, és a vesekárosodást kezelni kell a standard irányelvek szerint.

Laboratóriumi vizsgálatok Gondozási pont vagy plazma HbA1C a szűrővizsgálatot követő 1 hónapon belül. Minden laboratóriumi eredményt felülvizsgálnak, és a jelentéseket a vizsgálatvezető vagy a delegált aláírja a delegálási naplónak megfelelően, és rögzíti a CRF-ben, hogy normálisak, kórosak, de klinikailag nem szignifikánsak-e, vagy kórosak és klinikailag jelentősek. Ez utóbbi esetben felülvizsgálják a résztvevők alkalmasságát.

A Surrey Egyetemen elemzett vérmintákat kutatási jelentőségű vérnek tekintik, és nem jelentik a háziorvosnak.

Utólagos értékelések:

2. látogatás: 1. hét: Kiindulási VO2 max teszt Egy VO2 max tesztet használunk az edzés intenzitásának minden résztvevőre szabásához. Ezeket az edzésintenzitási információkat a 3. és 5. látogatás során használjuk fel, amikor az edzésteszt befejeződött.

A résztvevők szobakerékpárt, maszkot és szájrészt viselnek. A résztvevők 5 perces bemelegítést végeznek 25% VO2 max. A 2 szakaszból álló kerékpár-ergométer protokollt használó szubmaximális terhelési teszt két egymást követő 10 perces szakaszból áll, állandó terhelés mellett, amely 40 és 70% VO2 max-nak felel meg, majd 5 perc bemelegítés. Ezenkívül a szívműködésre vonatkozó méréseket is végeznek.

3. és 5. vizit: Edzésteszt A résztvevők a terheléses teszt előtti este standard étkezést kapnak, és egy éjszakai koplalás után érkeznek a laboratóriumba. A standard étkezés 500 kcal-os étkezés, amelyet a tanulócsoport biztosít a résztvevő számára az otthoni elkészítéshez és főzéshez.

Kanült helyeznek be egy antecubitalis vénába, és 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30 és 60 perccel edzés előtt, alatt és után vérmintákat vesznek.

A résztvevőket arra kérik, hogy teljesítsenek egy meghatározott időtartamú gyakorlatot a szobakerékpáron. Az időtartamot és az intenzitást a 2. vizit eredményei alapján számítják ki. Mindvégig szájrészt és maszkot viselnek, és szívmonitorhoz csatlakoznak.

Edzés előtt és alatt/után a következő méréseket kell elvégezni:

• Plazma nem észterezett zsírsavkoncentrációi, pitvari nátriuretikus peptid, noradrenalin és adrenalin (n=8 minden mérésnél)
• Plazma glükóz, inzulin és növekedési hormon koncentrációk (n=8 minden mérésnél)
• Ketontest és metabolit koncentrációk (n=8 minden mérésnél)
• EKG nyom
• BP, HR és sebességi nyomástermék (RPP=HR*SBP)
• A szubsztrát számított oxidációja VO2 ml/perc és VCO2 ml/perc értékben, valamint nyugalmi energiaigény (RER)
• Kapilláris laktátkoncentráció 4. és 6. látogatás: Az anyagcsere értékelési napja (8-10 óra) A résztvevők a 4. és 6. vizit előtt 28 napon át naponta randomizált vizsgálati kezelést kapnak. A 4. és 6. vizit alkalmával vércukorszint-vizsgálati naplót gyűjtenek. A hipoglikémiás eseményeket felülvizsgálják. Az otthoni vércukorszint-ellenőrzésből származó adatokat nem gyűjtik további elemzés céljából.

A résztvevőknek tartózkodniuk kell az alkoholfogyasztástól és a megerőltető testmozgástól 24 órával az anyagcsere-felmérés előtt. Ha fogamzóképes korú nő, minden anyagcsere-vizsgálati tevékenység megkezdése előtt vizelet terhességi tesztet kell végezni. A vérnyomás és a pulzusszám rögzítésre kerül. A résztvevőket arra kérik, hogy a 4. és a 6. látogatáskor küldjék vissza fel nem használt IMP-jüket. A randomizációs kódtól függően felírják nekik a vizsgálat második ágához szükséges IMP-t.

A résztvevők szabványos étkezést kapnak az anyagcsere-értékelési napot megelőző estén, és az értékelési nap reggelén reggel 7 órakor részt vesznek a klinikai kutatási osztályon, egy éjszakai koplalás után. A vércukorkoncentrációt glükóz-oxidáz technikával mérjük glükózanalizátoron (YSI 2300 Clandon Scientific, Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, Ohio, USA). A hidratációt intravénás folyadékcsepp behelyezésével lehet fenntartani.

Minden vérmintát azonnal elválasztanak centrifugával (Heraeus Labofuge 400 centrifuga, Thermo Fisher Scientific. UK) és a plazmát egy éjszakán át -20 °C-on a Cedar Centerben tárolták, majd a Surrey Egyetemen lévő mínusz -80 °C-os fagyasztóba helyezték át későbbi elemzés céljából a Surrey-i Egyetemen.

A metabolikus értékelés napja A vérminták az A. függelékben láthatóak. A mintákat különböző metabolitok és hormonok mérésére használják különböző időpontokban.

Intravénás kanült helyeznek be mindkét kar antecubitalis üregébe: az egyiket -15 percenkénti vérvételhez, a másikat a [6,6]-2H2 glükóz és [1,1,2,3,3] izotópok infúziójához. ]- 2H5 glicerin 360 perc alatt. Két éhgyomri mintát vesznek -10 és 0 hőmérsékleten a glükóz, glicerin és palmitát, valamint NEFA és keton testkoncentrációk és különböző hormonkoncentrációk kiindulási izotópdúsítására.

0 percnél be kell venni a vizsgálati gyógyszert, és az U-13C palmitát (200 mg) stabil izotópját 30 ml olívaolajban kevesebb mint 2 percen belül lenyelik, majd vérmintákat vesznek a palmitát dúsítása és a TAG és NEFA koncentrációja céljából. készletek, valamint TAG és NEFA koncentrációk.

A glükóz és glicerin stabil izotópjának alapozott infúzióját 360 és 480 perc között adják be, és mind a glükóz, mind a glicerin koncentrációját és dúsítását 450 perctől 480 percig mérik.

A vizsgálat során a glükózkoncentráció meghatározására mintákat vesznek. Vérmintákat vesznek az acetoacetát koncentrációhoz és a béta-hidroxi-butirát dúsításhoz és koncentrációhoz.

480 perc múlva egy vérmintát vesznek a célzott metabolomikához és a szív biomarkereihez.

Vérmintákat is vesznek az inzulin, a glukagon és a kortizol kimutatására. A betegeket felkérik, hogy ürítsék ki a hólyagukat, és vizeletet gyűjtenek a glükózkiválasztás elemzéséhez 120, 360, 450 és 480 percnél (4 minta).

A transzthoracalis echocardiogram és a pulzushullám-sebesség az anyagcsere értékelési napján készül el. Ez a metabolikus értékelési nap bármely időpontjában elvégezhető.

Az anyagcsere-felmérő nap végén a résztvevőket emlékeztetik arra, hogy rendelkeznek a kutatócsoport telefonszámával, amely a nap 24 órájában használható (azonosító kártya), és azt tanácsolják, hogy ne vezessenek haza.

A vizsgálat második ágának megkezdése előtt legalább 28 napos gyógyszerkimosási időszakot kell tartani. A résztvevő a 4. vizit alkalmával felmenti a második csoport próbagyógyszerét. Az 5. és 6. vizitre időpontot egyeztetnek, hogy a vizsgálati orvos tanácsot adhasson, mikor kezdje meg a vizsgálati gyógyszer szedését az 5. és 6. vizitre való felkészülés során. .

1. és 2. telefonos látogatás A kutatócsoport minden metabolikus értékelési napot követő napon felveszi a kapcsolatot a résztvevővel, hogy megbizonyosodjon arról, hogy a glükózszint normalizálódott. Ez szombat lehet, ha egy anyagcsere-vizsgálatot pénteken végeznek.

3. telefonos látogatás Miután a résztvevők elvégezték mindkét metabolikus értékelési napot, a résztvevő teljesíti a kutatási vizsgálati protokollt. Minden résztvevő 2-4 héttel az utolsó anyagcsere-felmérési nap befejezése után jóléti kontrollt kap, és folytatja a cukorbetegség kezelését szokásos cukorbeteg orvosával.

Ha egy résztvevő kilép a vizsgálatból, minden mintát megsemmisítünk, de a kilépésig gyűjtött anonim adatokat felhasználjuk, kivéve, ha a résztvevő kifejezetten jelzi. A vizsgálat orvosa dönthet úgy is, hogy a továbbiakban nem helyénvaló, ha a résztvevő folytatja a vizsgálatot. Erre akkor kerül sor, ha már nem felelnek meg a vizsgálat követelményeinek, vagy nyilvánvalóvá válnak a kizárási kritériumok. A résztvevőnek ki kell állnia a vizsgálatból, ha teherbe esik vagy elveszíti képességét a vizsgálati eljárások követésére, és beleegyezését kell adnia a folytatáshoz.