Wpływ inhibitora SGLT2 na przepływ glukozy, lipolizę i ćwiczenia w cukrzycy typu 2 (SINGLED)

Inhibitory SGLT2 to nowa klasa leków, których mechanizm działania polega na promowaniu wydalania glukozy z moczem w celu obniżenia poziomu glukozy we krwi. Niedawne obserwacje, że ketogeneza lub epizody cukrzycowej kwasicy ketonowej wydają się być częstsze u pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2 przyjmujących inhibitory SGLT2, cieszą się dużym zainteresowaniem na całym świecie. Inhibitory SGLT2 wydają się być związane z euglikemiczną DKA i ketozą, być może z powodu ich niezależnego od insuliny klirensu glukozy, hiperglukagonemii i zmniejszenia objętości krwi. Były dwa artykuły, które przyjrzały się temu szczegółowo. Jednym z nich jest badanie metaboliczne przeprowadzone przez Ferranniniego i wsp. oraz artykuł przeglądowy autorstwa Yabe i wsp. Głównym pytaniem, które należy zadać, jest to, czy obserwowane efekty są spowodowane wyłącznie przez inhibitory SGLT2 maskujące wzrost poziomu glukozy we krwi w stanach niedoboru insuliny, czy też istnieje jakiś efekt metaboliczny inhibitorów SGLT2, który zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia epizodów. Istnieje coraz więcej dowodów sugerujących, że inhibitory SGLT2 wpływają na metabolizm na kilka sposobów i że mogą one przyczyniać się do ryzyka kwasicy ketonowej. Ferrannini i wsp. wykazali, że przy długotrwałym stosowaniu szybkość utleniania lipidów zmienia się, a zatem organizm wydaje się mieć homeostatyczną odpowiedź na utratę glukozy poprzez przestawienie metabolizmu na korzyść wolnych kwasów tłuszczowych. Możliwe jest również, że białko i inne metabolity są również zaangażowane w ten proces, ale nigdy nie były one badane.

Niedawne badania nad nowszymi lekami obniżającymi stężenie glukozy były neutralne w odniesieniu do pierwotnego wyniku sercowo-naczyniowego (CV). Jednak pacjenci z cukrzycą typu 2 z wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych, którzy otrzymywali empagliflozynę, w porównaniu z placebo, mieli niższy wskaźnik pierwotnego złożonego wyniku sercowo-naczyniowego i zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, gdy badany lek został dodany do standardowej opieki. Może to być efekt klasy i ma duże znaczenie dla zbadania wpływu działania inhibitora SGLT2 na czynność układu sercowo-naczyniowego.

Cel: Zbadanie adaptacji metabolicznych zachodzących po przewlekłym podawaniu inhibitorów SGLT2 u osób z cukrzycą typu 2 oraz ustalenie, czy adaptacje te przyczyniają się do rozwoju kwasicy ketonowej.

Procedura badania:

Faza rekrutacji rozpocznie się natychmiast po zatwierdzeniu etycznym, HRA, zarządzaniu badaniami i organach regulacyjnych, a dopiero po wydaniu „zielonego światła” przez Sponsora.

Rekrutacja: Z klinik diabetologicznych w ośrodku Cedar, Royal Surrey County Hospital i innych lokalizacjach: lokalnych przychodniach lekarskich, innych placówkach opieki zdrowotnej, w tym między innymi przychodniach, badaniach przesiewowych siatkówki, podiatrii, grupach pacjentów z cukrzycą, personelu University of Surrey.

Uczestnicy zostaną przebadani przez zespół badawczy zajmujący się cukrzycą, w skład którego wchodzą lekarze i pielęgniarki pracujące w jednostce badawczej centrum Cedar.

Świadoma zgoda — Uczestnik będzie miał co najmniej 24 godziny na rozważenie udziału w badaniu w celu rozważenia informacji oraz możliwość zadawania pytań Badaczowi, swojemu lekarzowi rodzinnemu lub innym niezależnym stronom w celu podjęcia decyzji o uczestnictwie w badaniu. Następnie uzyskana zostanie pisemna świadoma zgoda.

Jeśli dana osoba spełnia kryteria włączenia i nie spełnia żadnego z kryteriów wykluczenia, zostanie przyjęta do badania. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym będą musiały dostarczyć próbkę moczu do testu ciążowego.

Rozkurczowe ciśnienie krwi, skurczowe ciśnienie krwi i puls będą mierzone zgodnie z SOP ośrodka Cedar. Każde nieprawidłowe lub klinicznie istotne pogorszenie będzie zgłaszane jako zdarzenie niepożądane.

Waga i wzrost będą rejestrowane podczas wizyty przesiewowej, a waga tylko podczas wizyt 2-6. Waga (bez butów) zostanie zmierzona za pomocą analizatora składu ciała. Wzrost (bez butów) zarejestrowany za pomocą wolnostojącego stadiometru do pomiaru wzrostu, producent nieznany. Wskaźnik masy ciała (BMI) zostanie obliczony i zaokrąglony w górę/w dół do najbliższej pełnej liczby podczas każdej wizyty.

Zostanie przeprowadzone badanie fizykalne. Wszelkie nieprawidłowe, istotne klinicznie wyniki podczas wizyty przesiewowej należy odnotować jako chorobę współistniejącą.

W przypadku wystąpienia ostrego uszkodzenia nerek badany lek zostanie niezwłocznie odstawiony, a zaburzenia czynności nerek leczone zgodnie ze standardowymi wytycznymi.

Badania laboratoryjne Point of care lub HbA1C w osoczu w ciągu 1 miesiąca od wizyty przesiewowej. Wszystkie wyniki laboratoryjne zostaną przejrzane, a raporty podpisane przez Badacza lub delegata zgodnie z dziennikiem delegacji, który odnotuje w CRF, czy są prawidłowe, nieprawidłowe, ale nieistotne klinicznie, czy też nieprawidłowe i klinicznie istotne. W tym drugim przypadku kwalifikowalność uczestników zostanie zweryfikowana.

Próbki krwi analizowane na University of Surrey będą traktowane jako krwi mające znaczenie badawcze i nie będą zgłaszane lekarzowi pierwszego kontaktu.

Kolejne oceny:

Wizyta 2: tydzień 1: Wyjściowy test VO2 max Test VO2 max zostanie wykorzystany do dostosowania intensywności ćwiczeń do każdego uczestnika. Te informacje o intensywności ćwiczeń zostaną wykorzystane podczas wizyty 3 i 5 po zakończeniu testu wysiłkowego.

Uczestnicy będą korzystać z rowerka treningowego oraz nosić maskę i ustnik. Uczestnicy wykonają 5-minutową rozgrzewkę przy 25% VO2 max. Submaksymalny test wysiłkowy z wykorzystaniem protokołu 2-etapowego ergometru rowerowego będzie składał się z dwóch kolejnych 10-minutowych etapów przy stałym obciążeniu odpowiadającym 40 i 70% VO2 max, po których nastąpi 5-minutowa rozgrzewka. Ponadto zostaną wykonane pomiary dotyczące funkcji serca.

Wizyta 3 i 5: Próba wysiłkowa Uczestnicy otrzymają standardowy posiłek wieczorem przed próbą wysiłkową i przybędą do laboratorium po całonocnym poście. Standaryzowany posiłek to posiłek o wartości 500 kcal, który zostanie dostarczony przez zespół badawczy uczestnikowi do przygotowania i ugotowania w domu.

Kaniula zostanie wprowadzona do żyły łokciowej i pobrane zostaną podstawowe próbki krwi w czasie 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30 i 60 minut przed, w trakcie i po wysiłku.

Uczestnicy zostaną poproszeni o wykonanie określonego czasu ćwiczeń na rowerze stacjonarnym. Czas trwania i intensywność zostaną obliczone na podstawie wyników wizyty 2. Przez cały czas będą nosić ustnik i maskę oraz będą podłączone do kardiomonitora.

Następujące pomiary zostaną wykonane przed iw trakcie/po wysiłku:

• Stężenia niezestryfikowanych kwasów tłuszczowych w osoczu, przedsionkowego peptydu natriuretycznego, noradrenaliny i adrenaliny (n=8 dla każdego pomiaru)
• Stężenia glukozy, insuliny i hormonu wzrostu w osoczu (n=8 dla każdego pomiaru)
• Stężenia ciał ketonowych i metabolitów (n=8 dla każdego pomiaru)
• ślad EKG
• Iloczyn ciśnienia tętniczego, tętna i tętna (RPP=HR*SBP)
• Obliczone utlenianie substratu zapisane jako VO2 ml/min i VCO2 ml/min oraz spoczynkowe zapotrzebowanie na energię (RER)
• Stężenie mleczanu w naczyniach włosowatych Wizyta 4 i 6: Dzień oceny metabolizmu (8-10 godzin) Uczestnicy będą codziennie przyjmować randomizowany badany lek przez 28 dni przed wizytą 4 i 6. Dzienniki badań stężenia glukozy we krwi zostaną zebrane podczas wizyty 4 i 6. Zdarzenia hipoglikemii będą analizowane. Dane z domowego monitorowania poziomu glukozy nie będą gromadzone do dalszej analizy.

Uczestnicy powinni powstrzymać się od alkoholu i forsownych ćwiczeń przez 24 godziny przed każdym dniem oceny metabolicznej. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem jakichkolwiek badań metabolicznych zostanie przeprowadzony test ciążowy z moczu. Rejestrowane będzie ciśnienie krwi i tętno. Uczestnicy zostaną poproszeni o zwrot niewykorzystanego IMP podczas wizyty 4 i wizyty 6. Zostaną im przepisane IMP wymagane w drugiej grupie badania, w zależności od kodu randomizacji.

Uczestnicy otrzymają standardowy posiłek wieczorem przed dniem oceny metabolicznej i wezmą udział w jednostce badań klinicznych o godzinie 7:00 rano w dniu oceny, po całonocnym poście. Stężenie glukozy we krwi będzie mierzone przy użyciu techniki oksydazy glukozy na analizatorze glukozy (YSI 2300 Clandon Scientific, Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, Ohio, USA). Nawodnienie można utrzymać przez wprowadzenie dożylnej kroplówki z płynem.

Wszystkie próbki krwi zostaną natychmiast rozdzielone przy użyciu wirówki (wirówka Heraeus Labofuge 400, Thermo Fisher Scientific. Wielkiej Brytanii) i osocze przechowywane w temperaturze -20°C w ośrodku Cedar przez noc, a następnie przenoszone do zamrażarki -80°C na Uniwersytecie w Surrey w celu późniejszej analizy na Uniwersytecie w Surrey.

Próbki krwi z dnia oceny metabolizmu będą takie, jak pokazano w Załączniku A. Próbki zostaną użyte do pomiaru różnych metabolitów i hormonów w różnych punktach czasowych.

Kaniule dożylne zostaną wprowadzone do dołu łokciowego każdego ramienia: jedna do pobierania krwi w czasie -15 minut, a druga do wlewu izotopów [6,6]- 2H2 glukozy i [1,1,2,3,3 ]-2H5 glicerol w czasie 360 ​​minut. Dwie próbki na czczo zostaną pobrane w temperaturze -10 i 0 w celu uzyskania podstawowego wzbogacenia izotopowego pod kątem stężenia glukozy, glicerolu i palmitynianu oraz NEFA i ciał ketonowych oraz różnych stężeń hormonów.

W minucie 0 zostanie pobrany badany lek, a stabilny izotop palmitynianu U-13C (200 mg) w 30 ml oliwy z oliwek zostanie spożyty w czasie krótszym niż 2 minuty, po czym zostaną pobrane próbki krwi w celu wzbogacenia palmitynianem i stężenia w TAG i NEFA pule i stężenia TAG i NEFA.

Wstępny wlew stabilnego izotopu glukozy i glicerolu będzie podawany od 360 do 480 minut, a stężenie i wzbogacenie zarówno glukozy, jak i glicerolu będzie mierzone od 450 do 480 minut.

W trakcie badania będą pobierane próbki na stężenie glukozy. Pobrane zostaną próbki krwi na stężenie acetylooctanu oraz wzbogacenie i stężenie beta-hydroksymaślanu.

Po 480 minutach zostanie pobrana jedna próbka krwi w celu wykonania ukierunkowanych badań metabolicznych i biomarkerów sercowych.

Pobrane zostaną również próbki krwi na obecność insuliny, glukagonu i kortyzolu. Pacjenci zostaną poproszeni o opróżnienie pęcherza i pobranie moczu w celu analizy wydalania glukozy po 120, 360, 450 i 480 minutach (4 próbki).

Echokardiogram przezklatkowy i prędkość fali tętna zostaną wykonane w dniu oceny metabolicznej. Można to zrobić w dowolnym momencie w dniu oceny metabolicznej.

Po zakończeniu dnia oceny metabolicznej uczestnikom zostanie przypomniane, że mają numer telefonu do zespołu badawczego, z którego można korzystać 24 godziny na dobę (dowód osobisty), i zostanie im zalecone, aby nie jechali do domu samochodem.

Przed rozpoczęciem drugiej części badania będzie obowiązywał minimalny okres 28-dniowego okresu wymywania leku. Podczas wizyty 4 uczestnikowi zostanie zrezygnowany z leku próbnego na drugie ramię. Zostanie uzgodniona data wizyty 5 i 6, aby umożliwić lekarzowi prowadzącemu badanie poradę, kiedy uczestnik powinien rozpocząć przyjmowanie badanego leku w ramach przygotowań do wizyty 5 i 6 .

Wizyty telefoniczne 1 i 2 Zespół badawczy skontaktuje się z uczestnikiem dzień po każdym dniu oceny metabolicznej, aby upewnić się, że poziomy glukozy się unormowały. Może to być sobota, jeśli badanie metaboliczne przeprowadzane jest w piątek.

Wizyta telefoniczna 3 Gdy uczestnicy zakończą oba dni oceny metabolicznej, wypełnią protokół badania. Każdy uczestnik otrzyma kontrolną kontrolę samopoczucia 2-4 tygodnie po zakończeniu ostatniego dnia oceny metabolicznej i będzie kontynuował leczenie diabetologiczne u swojego zwykłego lekarza diabetologa.

Jeśli uczestnik wycofa się z badania, wszystkie próbki zostaną zniszczone, ale wykorzystane zostaną zanonimizowane dane zebrane do momentu wycofania się, chyba że uczestnik wyrazi na to zgodę. Lekarz prowadzący badanie może również zdecydować, że dalsze uczestnictwo w badaniu przez uczestnika nie jest już właściwe. Stanie się tak, jeśli przestaną spełniać wymagania dotyczące badania lub staną się widoczne kryteria wykluczenia. Uczestnik będzie musiał wycofać się z badania, jeśli zajdzie w ciążę lub utraci zdolność do przestrzegania procedur badania i wyrazi zgodę na kontynuację.