Účinek inhibitoru SGLT2 na tok glukózy, lipolýzu a cvičení u diabetu 2. (SINGLED)

Inhibitory SGLT2 jsou novou třídou léků, které mají nový mechanismus účinku tím, že podporují vylučování glukózy močí za účelem snížení hladiny glukózy v krvi. Nedávná pozorování, že ketogeneze nebo epizody diabetické ketoacidózy se zdají být častější u pacientů s diabetem 1. a 2. typu užívajícím inhibitory SGLT2, jsou předmětem značného celosvětového zájmu. Zdá se, že inhibitory SGLT2 jsou spojeny s euglykemickou DKA a ketózou, možná kvůli jejich na inzulínu nezávislé clearance glukózy, hyperglukagonemie a deplece objemu. Byly dva dokumenty, které se tím zabývaly do jisté míry podrobně. Jedním z nich je metabolická studie Ferranniniho a kol. a přehledový článek Yabeho a kol. Ústřední otázkou, kterou je třeba položit, je, zda pozorované účinky jsou způsobeny výhradně inhibitory SGLT2 maskujícími zvýšení hladiny glukózy v krvi při stavech nedostatku inzulínu, nebo zda existuje nějaký metabolický účinek inhibitorů SGLT2, který zvyšuje pravděpodobnost výskytu epizod. Existuje stále více důkazů, které naznačují, že inhibitory SGLT2 ovlivňují metabolismus několika způsoby a že tyto mohou přispívat k riziku ketoacidózy. Ferrannini et al prokázali, že při chronickém užívání se rychlost oxidace lipidů mění, a tak se zdá, že tělo má homeostatickou odpověď na ztrátu glukózy změnou metabolismu více ve prospěch volných mastných kyselin. Je také možné, že protein a další metabolity jsou také zapojeny do tohoto procesu, ale ty nebyly nikdy studovány.

Nedávné studie novějších látek snižujících hladinu glukózy byly neutrální, pokud jde o primární kardiovaskulární (KV) výsledek. Avšak pacienti s diabetem 2. typu s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod, kteří dostávali empagliflozin, měli ve srovnání s placebem nižší procento primárního kombinovaného kardiovaskulárního výsledku a úmrtí z jakékoli příčiny, když byl studovaný lék přidán ke standardní péči. To může být skupinový účinek a je velmi důležité pro prozkoumání účinků účinku inhibitoru SGLT2 na kardiovaskulární funkce.

Cíl: Studovat metabolické adaptace, ke kterým dochází po chronickém podávání inhibitorů SGLT2 u lidí s diabetem 2. typu, a zjistit, zda tyto adaptace přispívají k rozvoji ketoacidózy.

Postup při studiu:

Fáze náboru bude zahájena, jakmile bude k dispozici etické, HRA, výzkumné a regulační schválení a teprve poté, co bude sponzorovi vydána „zelená“.

Nábor: Z diabetologických klinik v Cedar centru, Royal Surrey County Hospital a dalších míst: místní ordinace praktických lékařů, další zdravotnická zařízení včetně mimo jiné ambulantních klinik, screeningu sítnice, podiatrie, skupiny pacientů s diabetem, personál University of Surrey.

Účastníci budou prověřováni týmem pro výzkum diabetu, který zahrnuje výzkumné lékaře a zdravotní sestry pracující ve výzkumné jednotce centra Cedar.

Informovaný souhlas – Účastník bude mít minimálně 24 hodin na zvážení účasti ve studii, aby zvážil informace, a příležitost zeptat se zkoušejícího, svého praktického lékaře nebo jiných nezávislých stran, aby se rozhodl, zda se studie zúčastní. Poté bude získán písemný informovaný souhlas.

Pokud jedinec splní zařazovací kritéria a nesplní žádné z vyřazovacích kritérií, bude do studie přijat. Všechny ženy v plodném věku budou muset poskytnout vzorek moči pro těhotenský test.

Diastolický krevní tlak, systolický krevní tlak a puls budou měřeny v souladu s Cedar centrem SOP. Jakékoli abnormální nebo klinicky významné zhoršení bude hlášeno jako nežádoucí příhoda.

Hmotnost a výška budou zaznamenány při screeningové návštěvě a hmotnost pouze při návštěvách 2-6. Hmotnost (bez bot) bude měřena pomocí analyzátoru tělesného složení. Výška (bez bot) zaznamenaná pomocí samostatného stadiometru pro měření výšky, výrobce neznámý. Body Mass Index (BMI) bude vypočítán a zaokrouhlen nahoru/dolů na nejbližší celé číslo při každé návštěvě.

Bude provedeno fyzické vyšetření. Jakékoli abnormální, klinicky významné nálezy při screeningové návštěvě musí být zaznamenány jako průvodní onemocnění.

Pokud dojde k akutnímu poškození ledvin, studijní medikace bude okamžitě přerušena a poškození ledvin bude léčeno podle standardních pokynů.

Laboratorní testy Bod péče nebo plazma HbA1C do 1 měsíce od screeningové návštěvy. Všechny laboratorní výsledky budou přezkoumány a zprávy podepsány zkoušejícím nebo delegátem v souladu s protokolem delegování, který zaznamená do CRF, zda jsou normální, abnormální, ale ne klinicky významné, nebo abnormální a klinicky významné. V druhém případě bude posouzena způsobilost účastníků.

Vzorky krve analyzované na University of Surrey budou považovány za krev významné pro výzkum a nebudou hlášeny praktickému lékaři.

Následná hodnocení:

Návštěva 2: týden 1: Základní test VO2 max Test VO2 max bude použit k přizpůsobení intenzity cvičení každému účastníkovi. Tyto informace o intenzitě cvičení budou použity pro návštěvu 3 a 5, když je zátěžový test dokončen.

Účastníci budou používat rotoped a nosit masku a náustek. Účastníci provedou 5minutové zahřátí při 25% VO2 max. Submaximální zátěžový test využívající 2-stupňový protokol cyklistického ergometru se bude skládat ze dvou po sobě jdoucích 10minutových fází při konstantní zátěži odpovídající 40 a 70 % VO2 max, po nichž následuje 5minutové zahřátí. Kromě toho budou provedena měření týkající se srdeční funkce.

Návštěva 3 a 5: Zátěžový test Účastníci dostanou standardizované jídlo večer před zátěžovým testem a do laboratoře dorazí po celonočním půstu. Standardizovaným jídlem je jídlo o obsahu 500 kcal, které studijní tým poskytne účastníkovi k přípravě a vaření doma.

Kanyla bude zavedena do antekubitální žíly a výchozí vzorky krve budou odebrány v časech 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30 a 60 minut před, během a po cvičení.

Účastníci budou požádáni, aby dokončili stanovenou dobu cvičení na rotopedu. Doba trvání a intenzita budou vypočteny z výsledků návštěvy 2. Budou mít nasazený náustek a masku a budou připojeni k monitoru srdeční činnosti.

Před a během/po cvičení budou provedena následující měření:

• Plazmatické koncentrace neesterifikovaných mastných kyselin, atriálního natriuretického peptidu, noradrenalinu a adrenalinu (n=8 pro každé měření)
• Koncentrace glukózy, inzulínu a růstového hormonu v plazmě (n=8 pro každé měření)
• Koncentrace ketolátek a metabolitů (n=8 pro každé měření)
• EKG stopa
• BP, HR a rychlostní tlakový produkt (RPP=HR*SBP)
• Vypočítaná oxidace substrátu zaznamenaná jako VO2 ml/min a VCO2 ml/min a potřeba klidové energie (RER)
• Koncentrace kapilárního laktátu Návštěva 4 a 6: Den hodnocení metabolismu (8-10 hodin) Účastníci budou absolvovat randomizovanou studijní léčbu denně po dobu 28 dnů před návštěvou 4 a 6. Při návštěvě 4 a 6 budou shromažďovány deníky studie glukózy v krvi. Případy hypoglykémie budou přezkoumány. Data z jejich domácího monitorování glukózy nebudou shromažďována pro další analýzu.

Účastníci by se měli zdržet alkoholu a namáhavého cvičení po dobu 24 hodin před jakýmkoli dnem metabolického hodnocení. U ženy v plodném věku bude před zahájením jakékoli metabolické studie proveden těhotenský test z moči. Zaznamená se krevní tlak a srdeční frekvence. Účastníci budou požádáni, aby vrátili svůj nepoužitý IMP při návštěvě 4 a návštěvě 6. Bude jim předepsán IMP požadovaný pro druhé rameno studie v závislosti na randomizačním kódu.

Účastníci budou mít standardizované jídlo večer před dnem metabolického hodnocení a po celonočním půstu se zúčastní jednotky klinického výzkumu v 7:00 ráno v den hodnocení. Koncentrace glukózy v krvi bude měřena pomocí techniky glukózooxidázy na glukózovém analyzátoru (YSI 2300 Clandon Scientific, Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, Ohio, USA). Hydratace může být udržována zavedením intravenózního kapání tekutiny.

Všechny vzorky krve budou okamžitě separovány pomocí centrifugy (centrifuga Heraeus Labofuge 400, Thermo Fisher Scientific. UK) a plazma skladovaná při -20 °C v Cedar centru přes noc a poté přenesena do mrazáku -80 °C na University of Surrey pro analýzu později na University of Surrey.

Metabolic Assessment Day Vzorky krve budou takové, jaké jsou uvedeny v příloze A. Vzorky budou použity pro měření různých metabolitů a hormonů v různých časových bodech.

Do předloktní jamky každé paže budou zavedeny intravenózní kanyly: jedna pro odběr krve v čase -15 minut a druhá pro infuzi izotopů [6,6]-2H2 glukózy a [1,1,2,3,3 ]- 2H5 glycerol v čase 360 ​​minut. Dva vzorky nalačno budou odebrány při -10 a 0 pro základní izotopové obohacení pro glukózu, glycerol a palmitát a koncentrace NEFA a ketolátek a různé koncentrace hormonů.

V 0 minut bude odebrán studijní lék a stabilní izotop palmitátu U-13C (200 mg) ve 30 ml olivového oleje bude požit za méně než 2 minuty, poté budou odebrány vzorky krve pro obohacení palmitátu a koncentraci v TAG a NEFA bazény a koncentrace TAG a NEFA.

Primární infuze stabilního izotopu glukózy a glycerolu bude podávána od 360 do 480 minut a koncentrace a obohacení glukózy a glycerolu bude měřena od 450 minut do 480 minut.

Během studie budou odebírány vzorky na koncentraci glukózy. Budou odebrány vzorky krve na koncentraci acetoacetátu a obohacení a koncentraci beta-hydroxybutyrátu.

Jeden vzorek krve bude odebrán po 480 minutách pro cílené metabolomické a srdeční biomarkery.

Dále budou odebrány vzorky krve na inzulin, glukagon a kortizol. Pacienti budou požádáni, aby vyprázdnili močový měchýř, a po 120, 360, 450 a 480 minutách bude odebrána moč pro analýzu vylučování glukózy (4 vzorky).

Transtorakální echokardiogram a rychlost pulzní vlny budou dokončeny během dne metabolického hodnocení. To lze provést kdykoli během dne metabolického hodnocení.

Po dokončení dne metabolického hodnocení bude účastníkům připomenuto, že mají telefonní číslo na výzkumný tým, které lze používat 24 hodin denně (identifikační karta), a bude jim doporučeno, aby nejezdili domů.

Před zahájením druhé větve studie bude minimálně 28denní období vymývání léčiva. Účastníkovi bude při návštěvě 4 vydán zkušební lék pro druhou ruku. Pro návštěvu 5 a 6 bude dohodnuto datum, aby lékař studie mohl poradit, kdy by měl účastník začít užívat studijní léky v rámci přípravy na návštěvu 5 a 6 .

Telefonické návštěvy 1 a 2 Výzkumný tým kontaktuje účastníka den po každém dni metabolického hodnocení, aby zajistil normalizaci hladin glukózy. Může to být sobota, pokud se metabolická studie provádí v pátek.

Telefonická návštěva 3 Jakmile účastníci dokončí oba dny metabolického hodnocení, účastník dokončí protokol výzkumné studie. Každý účastník obdrží následnou kontrolu pohody 2-4 týdny po dokončení posledního dne metabolického hodnocení a bude pokračovat v péči o diabetiky u svého obvyklého diabetologa.

Pokud účastník odstoupí ze studie, všechny vzorky budou zničeny, ale pokud to účastník výslovně neuvede, použijí se anonymizovaná data shromážděná do okamžiku odstoupení. Studijní lékař může také rozhodnout, že již není vhodné, aby účastník ve studii pokračoval. Stane se tak, pokud již nesplňují požadavky na studium nebo se stanou zjevnými vylučovacími kritérii. Účastnice bude muset odstoupit ze studie, pokud otěhotní nebo ztratí schopnost dodržovat postupy studie a poskytnout souhlas s pokračováním.