Влияние ингибитора SGLT2 на поток глюкозы, липолиз и физические упражнения при диабете 2 типа (SINGLED)

Ингибиторы SGLT2 представляют собой новый класс препаратов с новым механизмом действия, способствующим выведению глюкозы с мочой для снижения уровня глюкозы в крови. Недавние наблюдения о том, что кетогенез или эпизоды диабетического кетоацидоза, по-видимому, чаще встречаются у пациентов с диабетом 1 и 2 типа, получающих ингибиторы SGLT2, представляют значительный интерес во всем мире. Ингибиторы SGLT2, по-видимому, связаны с эугликемическим ДКА и кетозом, возможно, из-за их инсулиннезависимого клиренса глюкозы, гиперглюкагонемии и уменьшения объема. Было две статьи, в которых этот вопрос рассматривался более подробно. Одним из них является метаболическое исследование Ferrannini et al и обзорная статья Yabe et al. Центральный вопрос, который необходимо поднять, заключается в том, обусловлены ли наблюдаемые эффекты исключительно ингибиторами SGLT2, маскирующими повышение уровня глюкозы в крови при дефиците инсулина, или же существует некоторый метаболический эффект ингибиторов SGLT2, который делает эпизоды более вероятными. Появляется все больше доказательств того, что ингибиторы SGLT2 влияют на метаболизм несколькими способами и что это может способствовать риску кетоацидоза. Ferrannini et al. показали, что при хроническом использовании скорость окисления липидов изменяется, и, таким образом, организм, по-видимому, имеет гомеостатическую реакцию на потерю глюкозы путем переключения метаболизма в пользу свободных жирных кислот. Также возможно, что белок и другие метаболиты также участвуют в этом процессе, но они никогда не изучались.

Недавние испытания новых сахароснижающих препаратов не оказали никакого влияния на первичный сердечно-сосудистый (СС) исход. Однако у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с высоким риском сердечно-сосудистых событий, получавших эмпаглифлозин, по сравнению с плацебо, отмечалась более низкая частота основного комбинированного сердечно-сосудистого исхода и смерти от любой причины при добавлении исследуемого препарата к стандартной терапии. Это может быть классовым эффектом и имеет большое значение для изучения влияния ингибитора SGLT2 на сердечно-сосудистую функцию.

Цель: изучить метаболические адаптации, происходящие после хронического введения ингибиторов SGLT2 у людей с диабетом 2 типа, и установить, способствуют ли эти адаптации развитию кетоацидоза.

Процедура исследования:

Этап найма начнется, как только будут одобрены этические нормы, HRA, управление исследованиями и регулирующие органы, и только после того, как Спонсору будет дан «зеленый свет».

Набор: из диабетических клиник в центре Cedar, Королевской больницы округа Суррей и дополнительных мест: местные врачи общей практики, другие медицинские учреждения, включая, помимо прочего, амбулаторные клиники, скрининг сетчатки, ортопедию, группы пациентов с диабетом, персонал Университета Суррея.

Участники будут обследованы группой исследователей диабета, в которую входят врачи-исследователи и медсестры, работающие в исследовательском центре Cedar center.

Информированное согласие. У участника будет как минимум 24 часа, чтобы рассмотреть вопрос об участии в исследовании для рассмотрения информации, а также возможность задать вопросы исследователю, своему врачу общей практики или другим независимым сторонам, чтобы решить, участвовать ли в исследовании. Затем будет получено письменное информированное согласие.

Если человек соответствует критериям включения и не соответствует ни одному из критериев исключения, он будет принят в исследование. Все женщины детородного возраста должны будут сдать образец мочи для теста на беременность.

Диастолическое артериальное давление, систолическое артериальное давление и пульс будут измеряться в соответствии с СОП центра Cedar. О любом ненормальном или клинически значимом ухудшении будет сообщено как о нежелательном явлении.

Вес и рост будут регистрироваться во время скринингового визита, а вес - только во время визитов 2-6. Вес (без обуви) будет измеряться с помощью анализатора состава тела. Рост (без обуви) записан с помощью автономного ростомера для измерения роста, производитель неизвестен. Индекс массы тела (ИМТ) будет рассчитываться и округляться вверх/вниз до ближайшего целого числа при каждом посещении.

Будет проведен физический осмотр. Любые аномальные, клинически значимые результаты при скрининговом посещении должны быть зарегистрированы как сопутствующее заболевание.

В случае возникновения острой почечной недостаточности прием исследуемого препарата будет немедленно прекращен, а почечная недостаточность будет лечиться в соответствии со стандартными рекомендациями.

Лабораторные анализы Пункт оказания медицинской помощи или HbA1C в плазме в течение 1 месяца после визита для скрининга. Все лабораторные результаты будут рассмотрены, а отчеты будут подписаны исследователем или делегатом в соответствии с журналом делегирования, который запишет в ИРК, являются ли они нормальными, аномальными, но не клинически значимыми, или аномальными и клинически значимыми. В последнем случае право участников будет пересматриваться.

Образцы крови, проанализированные в Университете Суррея, будут рассматриваться как образцы крови, имеющие научное значение, и о них не сообщают врачу общей практики.

Последующие оценки:

Визит 2: неделя 1: базовый тест VO2 max Тест VO2 max будет использоваться для адаптации интенсивности упражнений к каждому участнику. Эта информация об интенсивности упражнений будет использоваться для визитов 3 и 5, когда тест с нагрузкой будет завершен.

Участники будут использовать велотренажер, носить маску и мундштук. Участники выполнят 5-минутную разминку при 25% VO2 макс. Субмаксимальная нагрузочная проба с использованием двухэтапного протокола велоэргометрии будет состоять из двух последовательных 10-минутных этапов с постоянной нагрузкой, соответствующей 40 и 70 % VO2 max, за которыми следует 5-минутная разминка. Кроме того, будут проведены измерения, касающиеся функции сердца.

Посещение 3 и 5: тест с физической нагрузкой. Участники получат стандартную еду вечером перед тестом с физической нагрузкой и прибудут в лабораторию после ночного голодания. Стандартизированное питание составляет 500 ккал, которое исследовательская группа предоставит участнику для приготовления и приготовления дома.

Канюля будет вставлена ​​​​в локтевую вену, и исходные образцы крови будут взяты через 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30 и 60 минут до, во время и после тренировки.

Участникам будет предложено выполнить установленную продолжительность упражнений на велотренажере. Продолжительность и интенсивность будут рассчитаны по результатам визита 2. Они будут носить мундштук и маску на протяжении всего сеанса и будут подключены к кардиомонитору.

Следующие измерения будут проводиться до и во время/после тренировки:

• Концентрации неэтерифицированных жирных кислот в плазме, предсердный натрийуретический пептид, норадреналин и адреналин (n=8 для каждого измерения)
• Концентрации глюкозы в плазме, инсулина и гормона роста (n=8 для каждого измерения)
• Концентрации кетоновых тел и метаболитов (n=8 для каждого измерения)
• кривая ЭКГ
• АД, ЧСС и произведение скорости и давления (RPP=HR*SBP)
• Расчетное окисление субстрата, записанное как VO2 мл/мин и VCO2 мл/мин, и потребность в энергии покоя (RER)
• Капиллярная концентрация лактата. Посещение 4 и 6: День оценки метаболизма (8–10 часов). Участники будут принимать рандомизированное исследуемое лечение ежедневно в течение 28 дней до посещения 4 и 6. Дневники исследования уровня глюкозы в крови будут собираться при посещении 4 и 6. События гипогликемии будут рассмотрены. Данные их домашнего мониторинга уровня глюкозы не будут собираться для дальнейшего анализа.

Участники должны воздерживаться от алкоголя и интенсивных физических упражнений в течение 24 часов до любого дня оценки метаболизма. Если женщина детородного возраста, перед началом любого метаболического исследования будет проведен тест мочи на беременность. Артериальное давление и частота сердечных сокращений будут записаны. Участников попросят вернуть неиспользованный ИЛП при посещении 4 и 6. Им будет назначен ИЛП, необходимый для второй группы исследования, в зависимости от кода рандомизации.

Участники будут принимать стандартную еду вечером накануне дня оценки метаболизма и примут участие в клиническом исследовательском отделении в 7:00 утра в день оценки после ночного голодания. Концентрация глюкозы в крови будет измеряться с использованием метода глюкозооксидазы на анализаторе глюкозы (YSI 2300 Clandon Scientific, Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, Ohio, USA). Гидратация может поддерживаться путем внутривенного капельного введения жидкости.

Все образцы крови будут немедленно разделены с помощью центрифуги (центрифуга Heraeus Labofuge 400, Thermo Fisher Scientific. Великобритания) и плазму хранили при температуре -20°C в центре Cedar в течение ночи, а затем перенесли в морозильную камеру при температуре -80°C в Университете Суррея для последующего анализа в Университете Суррея.

Образцы крови в день оценки метаболизма будут такими, как показано в Приложении A. Образцы будут использоваться для измерения различных метаболитов и гормонов в различные моменты времени.

Внутривенные канюли будут вставлены в локтевые ямки каждой руки: одна для забора крови на время -15 минут, а другая для инфузии изотопов [6,6]-2Н2 глюкозы и [1,1,2,3,3 ]- глицерин 2H5 при времени 360 минут. Два образца натощак будут взяты при -10 и 0 для базового изотопного обогащения глюкозы, глицерина и пальмитата, а также концентраций NEFA и кетоновых тел и различных концентраций гормонов.

В 0 минут будет принято исследуемое лекарство, а стабильный изотоп пальмитата U-13C (200 мг) в 30 мл оливкового масла будет принят внутрь менее чем за 2 минуты, после чего будут взяты образцы крови для обогащения пальмитата и концентрации в TAG и NEFA. пулы и концентрации TAG и NEFA.

Первичная инфузия стабильного изотопа глюкозы и глицерина будет проводиться от 360 до 480 минут, а концентрация и обогащение как глюкозой, так и глицерином будут измеряться от 450 до 480 минут.

Образцы будут взяты для определения концентрации глюкозы на протяжении всего исследования. Будут взяты образцы крови для определения концентрации ацетоацетата, обогащения и концентрации бета-гидроксибутирата.

Один образец крови будет взят через 480 минут для целевых метаболомных и сердечных биомаркеров.

Также будут взяты образцы крови на инсулин, глюкагон и кортизол. Пациентам будет предложено опорожнить мочевой пузырь, и будет собрана моча для анализа экскреции глюкозы через 120, 360, 450 и 480 минут (4 образца).

Трансторакальная эхокардиограмма и скорость пульсовой волны будут выполнены в течение дня метаболической оценки. Это можно сделать в любой момент в течение дня оценки метаболизма.

По завершении дня метаболической оценки участникам напомнят, что у них есть номер телефона исследовательской группы, который можно использовать 24 часа в сутки (удостоверение личности), и им будет рекомендовано не ехать домой.

Перед началом второй группы исследования будет установлен минимальный период 28-дневного периода вымывания препарата. Участнику будет выдан пробный препарат для второй группы при посещении 4. Дата визита 5 и 6 будет согласована, чтобы врач-исследователь мог сообщить, когда участнику следует начать прием исследуемого препарата в рамках подготовки к визиту 5 и 6. .

Визиты по телефону 1 и 2 Исследовательская группа свяжется с участником на следующий день после каждого дня оценки метаболизма, чтобы убедиться, что уровень глюкозы нормализовался. Это может быть суббота, если исследование метаболизма проводится в пятницу.

Визит по телефону 3 После того, как участники завершили оба дня оценки метаболизма, участник заполнит протокол исследования. Каждый участник получит последующую проверку самочувствия через 2-4 недели после завершения последнего дня оценки метаболизма и продолжит лечение диабета у своего обычного врача-диабетолога.

Если участник выходит из исследования, все образцы будут уничтожены, но анонимные данные, собранные до момента выхода, будут использоваться, если только участник прямо не заявил об этом. Врач-исследователь также может решить, что участнику больше нецелесообразно продолжать участие в исследовании. Это произойдет, если они перестанут соответствовать требованиям исследования или станут очевидными критерии исключения. Участник должен будет выйти из исследования, если он забеременеет или потеряет способность следовать процедурам исследования, и даст согласие на продолжение.