Effekten av en SGLT2-hämmare på glukosflöde, lipolys och träning vid typ 2-diabetes (SINGLED)

SGLT2-hämmare är en ny klass av läkemedel som har en ny verkningsmekanism genom att främja utsöndring av glukos i urinen för att sänka blodsockernivåerna. De senaste observationerna att ketogenes eller episoder av diabetisk ketoacidos verkar vara av högre frekvens hos patienter med typ 1- och typ 2-diabetes på SGLT2-hämmare, är av stort världsomspännande intresse. SGLT2-hämmare verkar vara associerade med euglykemisk DKA och ketos, kanske på grund av deras icke-insulinberoende glukosclearance, hyperglukagonemi och volymutarmning. Det har varit två tidningar som har tittat på detta i detalj. Den ena är en metabolisk studie av Ferrannini et al och en recensionsartikel av Yabe et al. Den centrala frågan som måste ställas är om de observerade effekterna enbart beror på att SGLT2-hämmarna maskerar förhöjda blodsockernivåer i insulinbristtillstånd, eller om det finns någon metabolisk effekt av SGLT2-hämmarna som gör episoder mer benägna att inträffa. Det finns allt fler bevis som tyder på att SGLT2-hämmarna påverkar ämnesomsättningen på flera sätt och att dessa kan bidra till risken för ketoacidos. Ferrannini et al har visat att, vid kronisk användning, ändras lipidoxidationshastigheten och sålunda verkar kroppen ha ett homeostatiskt svar på att förlora glukos genom att ändra ämnesomsättningen mer till förmån för fria fettsyror. Det är också möjligt att protein och andra metaboliter också är involverade i denna process, men dessa har aldrig studerats.

Nyligen genomförda försök med nyare glukossänkande medel har varit neutrala på det primära kardiovaskulära (CV) resultatet. Patienter med typ 2-diabetes med hög risk för kardiovaskulära händelser som fick empagliflozin, jämfört med placebo, hade dock en lägre frekvens av det primära sammansatta kardiovaskulära resultatet och av dödsfall oavsett orsak när studieläkemedlet lades till standardvården. Detta kan vara en klasseffekt och är av stor betydelse för att utforska effekterna av SGLT2-hämmares effekt på kardiovaskulär funktion.

Syfte: Att studera de metabola anpassningar som sker efter kronisk administrering av SGLT2-hämmare hos personer med typ 2-diabetes och fastställa om dessa anpassningar bidrar till utvecklingen av ketoacidos.

Studieförfarande:

Rekryteringsfasen kommer att påbörjas så snart det finns etiskt, HRA, forskningsstyrning och regulatoriskt godkännande och först efter att sponsorns "grönt ljus" har utfärdats.

Rekrytering: Från diabeteskliniker på Cedar Center, Royal Surrey County Hospital och ytterligare platser: lokal GP-praxis, andra vårdmiljöer inklusive men inte begränsat till polikliniker, näthinnescreening, fotvård, diabetespatientgrupper, University of Surrey personal.

Deltagarna kommer att screenas av diabetesforskargruppen, som inkluderar forskningsläkare och sjuksköterskor som arbetar vid forskningsenheten Cedar Center.

Informerat samtycke- Deltagaren kommer att ha minst 24 timmar på sig att överväga deltagande i studien för att överväga informationen, och möjlighet att fråga utredaren, deras läkare eller andra oberoende parter för att besluta om att delta i studien. Skriftligt informerat samtycke kommer då att erhållas.

Om individen uppfyller inklusionskriterierna och inte uppfyller något av uteslutningskriterierna kommer de att accepteras i studien. Alla kvinnor i fertil ålder kommer att behöva lämna ett urinprov för ett graviditetstest.

Diastoliskt blodtryck, systoliskt blodtryck och puls kommer att tas i linje med Cedar Center SOP. Varje onormal eller kliniskt signifikant försämring kommer att rapporteras som en biverkning.

Vikt och längd kommer att registreras vid screeningbesök och vikt endast vid besök 2-6. Vikt (utan skor) kommer att mätas med hjälp av kroppssammansättningsanalysator. Höjd (utan skor) registrerad med en fristående stadiometer för höjdmätning, tillverkare okänd. Body Mass Index (BMI) kommer att beräknas och avrundas upp/ner till närmaste hela siffra vid varje besök.

Fysisk undersökning kommer att genomföras. Alla onormala, kliniskt signifikanta fynd vid screeningbesök måste registreras som samtidig sjukdom.

Om akut njurskada inträffar kommer studiemedicinen att omedelbart avbrytas och njursvikt behandlas enligt standardriktlinjer.

Laboratorietester Behandlingsställe eller plasma HbA1C inom 1 månad efter screeningbesöket. Alla laboratorieresultat kommer att granskas och rapporterna undertecknas av utredaren eller delegaten i enlighet med delegationsloggen, som kommer att registrera i CRF om de är normala, onormala men inte kliniskt signifikanta eller onormala och kliniskt signifikanta. I det senare fallet kommer deltagarnas behörighet att ses över.

Blodprover som analyseras vid University of Surrey kommer att ses som blod av forskningsviktighet och rapporteras inte till GP.

Efterföljande bedömningar:

Besök 2: vecka 1: Baseline VO2 max-test Ett VO2 max-test kommer att användas för att skräddarsy träningsintensiteten för varje deltagare. Denna träningsintensitetsinformation kommer att användas för besök 3 och 5 när träningstestet är klart.

Deltagarna kommer att använda en motionscykel och bära mask och munstycke. Deltagarna kommer att utföra en 5 minuters uppvärmning vid 25 % VO2 max. Det submaximala träningstestet med ett 2-stegs cykelergometerprotokoll kommer att bestå av två på varandra följande 10 min etapper med en konstant belastning motsvarande 40 och 70 % VO2 max följt av 5 min uppvärmning. Dessutom kommer mätningar relaterade till hjärtfunktionen att göras.

Besök 3 och 5: Träningstest Deltagarna får en standardiserad måltid kvällen före ansträngningsprovet och kommer till laboratoriet efter en natts fasta. Den standardiserade måltiden är 500 kcal måltid, som kommer att tillhandahållas av studieteamet för deltagaren att förbereda och laga mat hemma.

En kanyl kommer att sättas in i en antecubital ven och baslinjeblodprover tas vid tidpunkterna 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30 och 60 minuter före, under och efter träning.

Deltagarna kommer att bli ombedda att genomföra en fastställd träningstid på motionscykeln. Varaktigheten och intensiteten kommer att ha beräknats från resultaten från besök 2. De kommer att bära munstycke och mask hela tiden och fästas på en hjärtmonitor.

Följande mätningar kommer att göras före och under/efter träning:

• Koncentrationer av icke-förestrade fettsyror i plasma, atrial natriuretisk peptid, noradrenalin och adrenalin (n=8 för varje mätning)
• Koncentrationer av plasmaglukos, insulin och tillväxthormon (n=8 för varje mätning)
• Ketonkroppar och metabolitkoncentrationer (n=8 för varje mätning)
• EKG-spår
• BP, HR och Rate Pressure Product (RPP=HR*SBP)
• Beräknad substratoxidation registrerad som VO2 ml/min och VCO2 ml/min och viloenergibehov (RER)
• Kapillärlaktatkoncentration Besök 4 och 6: Metabolic Assessment Day (8-10 timmar) Deltagarna kommer att ha tagit den randomiserade studiebehandlingen dagligen i 28 dagar före besök 4 och 6. Dagböcker för blodsockerstudier kommer att samlas in vid besök 4 och 6. Hypoglykemihändelser kommer att granskas. Data från deras hemglukosmätning kommer inte att samlas in för vidare analys.

Deltagarna bör avstå från alkohol och ansträngande träning i 24 timmar före en metabolisk bedömningsdag. Om kvinnan är i fertil ålder, kommer ett uringraviditetstest att utföras innan någon metabolisk studieaktivitet påbörjas. Blodtryck och hjärtfrekvens kommer att registreras. Deltagarna kommer att uppmanas att lämna tillbaka sin oanvända IMP vid besök 4 och besök 6. De kommer att ordineras den IMP som krävs för den andra delen av studien beroende på randomiseringskoden.

Deltagarna kommer att ha en standardiserad måltid kvällen före den metaboliska bedömningsdagen och kommer att närvara vid den kliniska forskningsenheten kl. 07.00 på morgonen på bedömningsdagen efter en fasta över natten. Blodsockerkoncentrationen kommer att mätas med en glukosoxidasteknik på en glukosanalysator (YSI 2300 Clandon Scientific, Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, Ohio, USA). Hydrering kan upprätthållas genom införande av ett intravenöst vätskedropp.

Alla blodprover kommer att separeras omedelbart med en centrifug (Heraeus Labofuge 400 centrifug, Thermo Fisher Scientific. UK) och plasman lagras vid -20°C i Cedar-centret över natten och överfördes sedan till en minus -80°C frys vid University of Surrey för analys senare vid University of Surrey.

Metabolic Assessment Day Blodprover kommer att vara som visas i Appendix A. Proverna kommer att användas för att mäta olika metaboliter och hormoner vid olika tidpunkter.

Intravenösa kanyler kommer att införas i antecubital fossa i varje arm: en för blodtagning vid tidpunkten -15 minuter och den andra för infusion av isotoperna [6,6]- 2H2 glukos och [1,1,2,3,3 ]-2H5 glycerol vid tidpunkten 360 minuter. Två fastande prover kommer att tas vid -10 och 0 för baslinjens isotopanrikning för glukos, glycerol och palmitat och NEFA- och ketonkroppskoncentrationer och olika hormonkoncentrationer.

Efter 0 minuter kommer studiemedicinen att tas och en stabil isotop av U-13C palmitat (200 mg) i 30 ml olivolja kommer att intas på mindre än 2 minuter, varefter blodprov tas för palmitatberikning och koncentration i TAG och NEFA pooler och TAG- och NEFA-koncentrationer.

En förberedd infusion av stabil isotop av glukos och glycerol kommer att ges från 360 till 480 minuter och koncentrationen och anrikningen av både glukos och glycerol kommer att mätas från 450 minuter till 480 minuter.

Prover kommer att tas för glukoskoncentration under hela studien. Blodprover för acetoacetatkoncentration och beta-hydroxibutyratanrikning och koncentration kommer att tas.

Ett blodprov kommer att tas efter 480 minuter för målinriktad metabolomik och hjärtbiomarkörer.

Blodprover för kommer också att tas för insulin, glukagon och kortisol. Patienterna kommer att uppmanas att tömma sin urinblåsa och urin kommer att samlas in för att analysera glukosutsöndringen efter 120, 360, 450 och 480 minuter (4 prover).

Ett transthorax ekokardiogram och pulsvågshastighet kommer att slutföras under den metaboliska bedömningsdagen. Detta kan göras när som helst under den metaboliska bedömningsdagen.

Efter att den metaboliska bedömningsdagen har avslutats kommer deltagarna att påminnas om att de har telefonnummer till forskargruppen som kan användas dygnet runt (legitimationskort) och kommer att uppmanas att inte köra hem.

Det kommer att finnas en minimiperiod på en 28-dagars uttvättningsperiod innan den andra delen av studien påbörjas. Deltagaren kommer att avstå från provläkemedel för den andra armen vid besök 4. Ett datum kommer att överenskommas för besök 5 och 6 så att studieläkaren kan ge råd om när deltagaren bör börja ta studiemedicinen som förberedelse för besök 5 och 6 .

Telefonbesök 1 och 2 Forskargruppen kommer att kontakta deltagaren dagen efter varje metabolisk bedömningsdag för att säkerställa att glukosnivåerna har normaliserats. Detta kan vara en lördag om en metabolisk studie genomförs på en fredag.

Telefonbesök 3 När deltagarna har genomfört båda dagarna för metabola bedömningar kommer deltagaren att ha slutfört forskningsstudieprotokollet. Varje deltagare kommer att få en uppföljningskontroll av välbefinnandet 2-4 veckor efter avslutad sista metaboliska bedömningsdag och kommer att fortsätta sin diabetesvård med sin vanliga diabetesläkare.

Om en deltagare drar sig ur studien kommer alla prover att förstöras men de anonymiserade uppgifter som samlats in fram till återkallelsen kommer att användas om inte deltagaren uttryckligen anger det. Studieläkaren kan också besluta att det inte längre är lämpligt för en deltagare att fortsätta med studien. Detta kommer att ske om de inte längre uppfyller kraven för studien eller uteslutningskriterier blir uppenbara. Deltagaren kommer att behöva dra sig ur studien om de blir gravida eller förlorar förmågan att följa studieprocedurerna och ge sitt samtycke till att fortsätta.