2型糖尿病患者におけるグルコースフラックス、脂肪分解および運動に対するSGLT2阻害剤の効果 (SINGLED)

SGLT2阻害薬は、尿糖の排泄を促進して血糖値を下げるという新しい作用機序を持つ新しいクラスの薬です。 ケトン生成または糖尿病性ケトアシドーシスのエピソードが、SGLT2阻害剤を使用している1型および2型糖尿病患者でより高い頻度であると思われるという最近の観察は、世界的にかなりの関心を集めています。 SGLT2阻害剤は、おそらくインスリン非依存性のグルコースクリアランス、高グルカゴン血症、および体液量の枯渇のために、正常血糖DKAおよびケトーシスに関連しているようです. これを詳細に検討した 2 つの論文があります。 一つは Ferranniniらによる代謝研究と矢部らによる総説である。 提起する必要がある中心的な問題は、観察された効果がインスリン欠乏状態で血糖値の上昇をマスクする SGLT2 阻害剤のみによるものなのか、それともエピソードが発生しやすくする SGLT2 阻害剤の何らかの代謝効果があるのか​​ということです。 SGLT2阻害剤がいくつかの方法で代謝に影響を与え、これらがケトアシドーシスのリスクに寄与する可能性があることを示唆する証拠が増えています. フェラニーニらは、慢性的に使用すると脂質の酸化率が変化し、代謝を遊離脂肪酸に有利に切り替えることにより、グルコースの損失に対して体が恒常的な反応を示すように見えることを示しました. タンパク質や他の代謝産物もこのプロセスに関与している可能性もありますが、これらは研究されていません.

新しい血糖降下剤の最近の試験は、主要な心血管 (CV) の結果に中立です。 しかし、エンパグリフロジンを投与された心血管イベントのリスクが高い 2 型糖尿病患者は、プラセボと比較して、治験薬が標準治療に追加された場合、一次複合心血管転帰およびあらゆる原因による死亡の割合が低かった。 これはクラス効果である可能性があり、心血管機能に対するSGLT2阻害剤の効果を調査するために非常に重要です。

目的: 2 型糖尿病患者における SGLT2 阻害剤の慢性投与後に起こる代謝適応を研究し、これらの適応がケトアシドーシスの発症に寄与するかどうかを確認すること。

研究手順:

募集フェーズは、倫理、HRA、研究ガバナンス、および規制当局の承認が得られ次第、スポンサーの「グリーン ライト」が発行された後に開始されます。

募集: シーダー センター、ロイヤル サリー郡病院の糖尿病クリニック、およびその他の場所: 地域の一般開業医の診療所、外来診療所、網膜スクリーニング、足病学、糖尿病患者グループ、サリー大学のスタッフを含むがこれらに限定されないその他の医療環境から。

参加者は、Cedar センターの研究ユニットで働く研究医と看護師を含む糖尿病研究チームによってスクリーニングされます。

インフォームド コンセント - 参加者は、情報を検討するために研究への参加を検討するために最低 24 時間、および研究に参加するかどうかを決定するために治験責任医師、かかりつけ医、またはその他の独立した関係者に質問する機会があります。 その後、書面によるインフォームド コンセントが取得されます。

個人が包含基準を満たし、除外基準を満たさない場合、研究に受け入れられます。 妊娠可能年齢のすべての女性は、妊娠検査のために尿サンプルを提供する必要があります。

拡張期血圧、収縮期血圧、および脈拍は、Cedar センターの SOP に従って取得されます。 異常または臨床的に重大な悪化は、有害事象として報告されます。

体重と身長はスクリーニング訪問時に記録され、体重は2〜6回目の訪問でのみ記録されます。体重（靴を除く）は体組成計を使用して測定されます。 身長測定用のスタンドアローン スタディオメーターを使用して記録された身長 (靴なし)、メーカー不明。 体格指数 (BMI) が計算され、訪問ごとに最も近い数値に切り上げ/切り捨てられます。

身体検査が行われます。 スクリーニング来院時の異常で臨床的に重要な所見は、随伴疾患として記録する必要があります。

急性腎障害が発生した場合、治験薬は速やかに中止され、腎機能障害は標準ガイドラインを使用して治療されます。

臨床検査 スクリーニング来院から1ヶ月以内のポイントオブケアまたは血漿HbA1C。 すべての検査結果がレビューされ、代表団ログに従って治験責任医師または代表者によって署名されたレポートが、CRF に記録されます。 後者の場合、参加者の適格性が審査されます。

サリー大学で分析された血液サンプルは、研究上重要な血液と見なされ、GP には報告されません。

その後の評価:

訪問 2: 1 週目: ベースライン VO2 最大テスト VO2 最大テストを使用して、各参加者の運動強度を調整します。 この運動強度情報は、運動テストが完了すると、訪問 3 および 5 に使用されます。

参加者はエアロバイクを使用し、マスクとマウスピースを着用します。 参加者は最大 25% の VO2 で 5 分間のウォームアップを行います。 2 段階の自転車エルゴメーター プロトコルを使用した最大下運動テストは、最大 40% および 70% VO2 に対応する一定の負荷で 2 つの連続した 10 分間の段階と、それに続く 5 分間のウォームダウンで構成されます。 さらに、心機能に関する測定が行われます。

訪問 3 および 5: 運動テスト 参加者は、運動テストの前夜に標準化された食事をとり、一晩絶食した後に研究室に到着します。 標準化された食事は 500 kcal の食事で、参加者が自宅で準備および調理できるように調査チームによって提供されます。

カニューレを肘前静脈に挿入し、ベースラインの血液サンプルを、運動前、運動中、および運動後の 0、5、10、15、20、25、30、および 60 分に採取します。

参加者は、エアロバイクで設定された運動時間を完了するよう求められます。 持続時間と強度は、訪問 2 の結果から計算されます。彼らはマウスピースとマスクをずっと着用し、心臓モニターに取り付けられます。

運動前と運動中/運動後に次の測定を行います。

• 血漿非エステル化脂肪酸濃度、心房性ナトリウム利尿ペプチド、ノルアドレナリンおよびアドレナリン (各測定で n=8)
• 血漿グルコース、インスリン、および成長ホルモン濃度 (各測定で n=8)
• ケトン体および代謝物濃度 (各測定で n=8)
• 心電図トレース
• BP、HR、レート圧力積 (RPP=HR*SBP)
• 計算された基質酸化は、VO2 ml/分および VCO2 ml/分として記録され、静止エネルギー要件 (RER)
• 毛細血管乳酸濃度 訪問 4 および 6: 代謝評価日 (8-10 時間) 参加者は、訪問 4 および 6 の前の 28 日間、無作為化試験治療を毎日受けます。 4回目および6回目の来院時に、血糖値調査日誌が収集されます。 低血糖イベントが見直されます。 自宅での血糖モニタリングからのデータは、さらなる分析のために収集されません。

参加者は、代謝評価日の 24 時間前からアルコールと激しい運動を控える必要があります。 妊娠可能年齢の女性の場合、代謝研究活動の開始前に尿妊娠検査が行われます。 血圧と心拍数が記録されます。 参加者は、訪問 4 と訪問 6 で未使用の治験薬を返却するよう求められます。 無作為化コードに応じて、研究の第 2 群に必要な IMP が処方されます。

参加者は、代謝評価日の前夜に標準化された食事をとり、一晩断食した後、評価日の朝の午前7時に臨床研究ユニットに参加します。 血中グルコース濃度は、グルコース分析器（YSI 2300 Clandon Scientific、Yellow Springs Instruments、Yellow Springs、オハイオ州、米国）でグルコースオキシダーゼ技術を使用して測定されます。 水分補給は、静脈内輸液の挿入によって維持することができます。

すべての血液サンプルは、遠心分離機 (Heraeus Labofuge 400 遠心分離機、Thermo Fisher Scientific. 英国）および血漿をCedarセンターで一晩-20℃で保存し、その後サリー大学で分析するためにサリー大学のマイナス-80℃冷凍庫に移した.

代謝評価日 血液サンプルは、付録 A に示すとおりです。サンプルは、さまざまな時点でさまざまな代謝物およびホルモンを測定するために使用されます。

静脈カニューレは、各腕の肘前窩に挿入されます。1 つは -15 分の採血用で、もう 1 つは同位体 [6,6]- 2H2 グルコースおよび [1,1,2,3,3] の注入用です。 ] - 2H5 グリセロール時間 360 分。 グルコース、グリセロール、パルミチン酸、NEFA、ケトン体濃度、およびさまざまなホルモン濃度のベースライン同位体濃縮のために、2 つの絶食サンプルを -10 と 0 で採取します。

0分で治験薬が服用され、30mlのオリーブオイル中のU-13Cパルミテート（200mg）の安定同位体が2分以内に摂取され、その後パルミテートの濃縮とTAGおよびNEFAの濃縮のために血液サンプルが採取されますプールとTAGおよびNEFA濃度。

グルコースとグリセロールの安定同位体のプライミング注入が360分から480分で行われ、グルコースとグリセロールの両方の濃度と濃縮が450分から480分で測定されます。

研究を通してグルコース濃度についてサンプルを採取する。 アセトアセテート濃度およびβ-ヒドロキシブチレート濃縮および濃度のための血液サンプルを採取します。

標的メタボロミクスおよび心臓バイオマーカーのために、480 分で 1 つの血液サンプルが採取されます。

インスリン、グルカゴン、コルチゾールの血液サンプルも採取されます。 患者は膀胱を空にするように求められ、120、360、450、および 480 分 (4 サンプル) でグルコース排泄を分析するために尿が収集されます。

経胸壁心エコー図と脈波速度は、代謝評価日に完了します。 これは、代謝評価日のいつでも行うことができます。

代謝評価日が完了すると、参加者は、24 時間使用できる研究チームの電話番号 (身分証明書) を持っていることを思い出し、車で家に帰らないようにアドバイスされます。

研究の第2群を開始する前に、28日間の薬物洗い流し期間の最小期間があります。 参加者は、訪問4で2番目のアームの治験薬を処方されます。訪問5および6の日付は、参加者が訪問5および6の準備としていつ研究薬の服用を開始すべきかを治験担当医師がアドバイスできるように合意されます。 .

電話による訪問 1 および 2 研究チームは、各代謝評価日の翌日に参加者に連絡して、グルコースレベルが正常化されていることを確認します。 代謝検査が金曜日に実施される場合、これは土曜日になる可能性があります。

電話による訪問 3 参加者が両方の代謝評価日を完了すると、参加者は調査研究プロトコルを完了します。 各参加者は、最後の代謝評価日の完了後 2 ～ 4 週間で健康状態に関するフォローアップ チェックを受け、通常の糖尿病医による糖尿病ケアを継続します。

参加者が研究を辞退する場合、すべてのサンプルは破棄されますが、参加者が明示的に述べない限り、撤回の時点までに収集された匿名化されたデータが使用されます。 治験担当医師は、参加者が治験を継続することがもはや適切ではないと判断する場合もあります。 これは、研究の要件を満たさなくなった場合、または除外基準が明らかになった場合に発生します。 参加者は、妊娠した場合、または研究手順に従う能力を失い、継続することに同意した場合、研究を中止する必要があります。