El efecto de un inhibidor de SGLT2 sobre el flujo de glucosa, la lipólisis y el ejercicio en la diabetes tipo 2 (SINGLED)

Los inhibidores de SGLT2 son una nueva clase de fármacos que tienen un mecanismo de acción novedoso al promover la excreción urinaria de glucosa para reducir los niveles de glucosa en sangre. Las recientes observaciones de que la cetogénesis o los episodios de cetoacidosis diabética parecen ser más frecuentes en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 que toman inhibidores de SGLT2 son de gran interés en todo el mundo. Los inhibidores de SGLT2 parecen estar asociados con la CAD euglucémica y la cetosis, tal vez debido a su eliminación de glucosa no dependiente de insulina, hiperglucagonemia y depleción de volumen. Ha habido dos documentos que han analizado esto con cierto detalle. Uno es un estudio metabólico de Ferrannini et al y un artículo de revisión de Yabe et al. La pregunta central que debe plantearse es si los efectos observados se deben únicamente a que los inhibidores de SGLT2 enmascaran las elevaciones de glucosa en sangre en estados de deficiencia de insulina, o si existe algún efecto metabólico de los inhibidores de SGLT2 que hace que los episodios sean más probables. Cada vez hay más evidencia que sugiere que los inhibidores de SGLT2 están afectando el metabolismo de varias maneras y que esto puede contribuir al riesgo de cetoacidosis. Ferrannini et al han demostrado que, con el uso crónico, las tasas de oxidación de lípidos cambian y, por lo tanto, el cuerpo parece tener una respuesta homeostática a la pérdida de glucosa al cambiar el metabolismo a favor de los ácidos grasos libres. También es posible que las proteínas y otros metabolitos también estén involucrados en este proceso, pero estos nunca se han estudiado.

Los ensayos recientes de agentes reductores de glucosa más nuevos han sido neutrales en el resultado cardiovascular (CV) primario. Sin embargo, los pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo de eventos cardiovasculares que recibieron empagliflozina, en comparación con el placebo, tuvieron una tasa más baja del resultado cardiovascular compuesto primario y de muerte por cualquier causa cuando se agregó el fármaco del estudio a la atención estándar. Esto puede ser un efecto de clase y es de gran importancia para explorar los efectos del inhibidor de SGLT2 en la función cardiovascular.

Objetivo: Estudiar las adaptaciones metabólicas que tienen lugar tras la administración crónica de inhibidores de SGLT2 en personas con diabetes tipo 2 y establecer si estas adaptaciones contribuyen al desarrollo de cetoacidosis.

Procedimiento de estudio:

La fase de reclutamiento comenzará tan pronto como haya aprobación ética, HRA, de gobierno de investigación y regulatoria y solo después de que se haya emitido la 'luz verde' del Patrocinador.

Reclutamiento: en clínicas de diabetes en el centro de Cedar, Royal Surrey County Hospital y ubicaciones adicionales: prácticas locales de médicos de cabecera, otros entornos de atención médica que incluyen, entre otros, clínicas para pacientes ambulatorios, exámenes de retina, podología, grupos de pacientes con diabetes, personal de la Universidad de Surrey.

Los participantes serán evaluados por el equipo de investigación de diabetes, que incluye médicos investigadores y enfermeras que trabajan en la unidad de investigación del centro Cedar.

Consentimiento informado: el participante tendrá un mínimo de 24 horas para considerar la participación en el estudio para considerar la información y la oportunidad de interrogar al investigador, su médico de cabecera u otras partes independientes para decidir si participar en el estudio. Luego se obtendrá el consentimiento informado por escrito.

Si el individuo cumple con los criterios de inclusión y no cumple con ninguno de los criterios de exclusión, será aceptado en el estudio. Todas las mujeres en edad fértil deberán proporcionar una muestra de orina para una prueba de embarazo.

La presión arterial diastólica, la presión arterial sistólica y el pulso se tomarán de acuerdo con el SOP del centro Cedar. Cualquier deterioro anormal o clínicamente significativo se informará como un evento adverso.

El peso y la altura se registrarán en la visita de selección y el peso solo en las visitas 2 a 6. El peso (sin zapatos) se medirá utilizando un analizador de composición corporal. Altura (sin zapatos) registrada con un estadiómetro independiente para medir la altura, fabricante desconocido. El índice de masa corporal (IMC) se calculará y se redondeará hacia arriba o hacia abajo a la cifra entera más cercana en cada visita.

Se realizará un examen físico. Cualquier hallazgo anormal clínicamente significativo en la visita de selección debe registrarse como enfermedad concomitante.

Si se produce una lesión renal aguda, se suspenderá de inmediato el medicamento del estudio y se tratará la insuficiencia renal siguiendo las pautas estándar.

Pruebas de laboratorio Punto de atención o plasma HbA1C dentro de 1 mes de la visita de selección. Todos los resultados de laboratorio serán revisados ​​y los informes firmados por el Investigador o delegado de acuerdo con el registro de delegación, quien registrará en el CRF si son normales, anormales pero no clínicamente significativos, o anormales y clínicamente significativos. En este último caso se revisará la elegibilidad de los participantes.

Las muestras de sangre analizadas en la Universidad de Surrey se considerarán sangres de importancia para la investigación y no se informarán al médico de cabecera.

Evaluaciones posteriores:

Visita 2: semana 1: Prueba inicial de VO2 máx. Se utilizará una prueba de VO2 máx. para adaptar la intensidad del ejercicio a cada participante. Esta información sobre la intensidad del ejercicio se utilizará para las visitas 3 y 5 cuando se complete la prueba de ejercicio.

Los participantes usarán una bicicleta estática y usarán una máscara y una boquilla. Los participantes realizarán un calentamiento de 5 minutos al 25 % del VO2 máx. La prueba de ejercicio submáximo utilizando un protocolo de bicicleta ergométrica de 2 etapas consistirá en dos etapas consecutivas de 10 minutos con una carga constante correspondiente al 40 y 70 % del VO2 máx., seguidas de 5 minutos de calentamiento. Además, se tomarán medidas relacionadas con la función cardíaca.

Visitas 3 y 5: Prueba de ejercicio Los participantes tendrán una comida estándar la noche anterior a la prueba de ejercicio y llegarán al laboratorio después de una noche de ayuno. La comida estandarizada es una comida de 500 kcal, que será proporcionada por el equipo de estudio para que el participante la prepare y cocine en casa.

Se insertará una cánula en una vena antecubital y se tomarán muestras de sangre de referencia en los tiempos 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30 y 60 min antes, durante y después del ejercicio.

Se les pedirá a los participantes que completen una duración determinada de ejercicio en la bicicleta estática. La duración y la intensidad se habrán calculado a partir de los resultados de la visita 2. Llevarán una boquilla y una máscara en todo momento y estarán conectados a un monitor cardíaco.

Se tomarán las siguientes medidas antes y durante/después del ejercicio:

• Concentraciones plasmáticas de ácidos grasos no esterificados, péptido natriurético auricular, noradrenalina y adrenalina (n=8 para cada medición)
• Concentraciones plasmáticas de glucosa, insulina y hormona del crecimiento (n=8 para cada medición)
• Concentraciones de cuerpos cetónicos y metabolitos (n=8 para cada medición)
• trazo de ECG
• TA, FC y producto de presión de frecuencia (RPP=FC*SBP)
• Oxidación de sustrato calculada registrada como VO2 ml/min y VCO2 ml/min y requerimiento de energía en reposo (RER)
• Concentración de lactato capilar Visitas 4 y 6: el día de la evaluación metabólica (8 a 10 horas) Los participantes habrán tomado el tratamiento del estudio aleatorizado diariamente durante 28 días antes de las visitas 4 y 6. Se recogerán diarios de glucemia en la visita 4 y 6. Se revisarán los eventos de hipoglucemia. Los datos de su control de glucosa en el hogar no se recopilarán para su posterior análisis.

Los participantes deben abstenerse de consumir alcohol y hacer ejercicio extenuante durante las 24 horas anteriores a cualquier día de evaluación metabólica. Si es mujer en edad fértil, se realizará una prueba de embarazo en orina antes del comienzo de cualquier actividad de estudio metabólico. Se registrará la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Se les pedirá a los participantes que devuelvan su IMP sin usar en la visita 4 y la visita 6. Se les prescribirá el IMP requerido para el segundo brazo del estudio en función del código de aleatorización.

Los participantes tendrán una comida estándar la noche anterior al día de la evaluación metabólica y asistirán a la unidad de investigación clínica a las 7:00 a. m. del día de la evaluación después de una noche de ayuno. La concentración de glucosa en sangre se medirá utilizando una técnica de glucosa oxidasa en un analizador de glucosa (YSI 2300 Clandon Scientific, Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, Ohio, EE. UU.). La hidratación se puede mantener mediante la inserción de un goteo de líquido intravenoso.

Todas las muestras de sangre se separarán inmediatamente con una centrífuga (centrífuga Heraeus Labofuge 400, Thermo Fisher Scientific. Reino Unido) y el plasma se almacenó a -20 °C en el centro Cedar durante la noche y luego se transfirió a un congelador de -80 °C en la Universidad de Surrey para su posterior análisis en la Universidad de Surrey.

Día de evaluación metabólica Las muestras de sangre serán como se muestra en el Apéndice A. Las muestras se utilizarán para medir diferentes metabolitos y hormonas en varios momentos.

Se introducirán cánulas intravenosas en la fosa antecubital de cada brazo: una para la toma de sangre en el tiempo -15 minutos y otra para la infusión de los isótopos [6,6]- 2H2 glucosa y [1,1,2,3,3 ]- 2H5 glicerol en el tiempo 360 minutos. Se tomarán dos muestras en ayunas a -10 y 0 para el enriquecimiento de isótopos de referencia para concentraciones de glucosa, glicerol y palmitato y NEFA y cuerpos cetónicos y varias concentraciones de hormonas.

A los 0 minutos se tomará la medicación del estudio y se ingerirá un isótopo estable de palmitato U-13C (200 mg) en 30 ml de aceite de oliva en menos de 2 minutos tras lo cual se tomarán muestras de sangre para enriquecimiento en palmitato y concentración en TAG y NEFA pools y concentraciones de TAG y NEFA.

Se administrará una infusión preparada de isótopo estable de glucosa y glicerol de 360 ​​a 480 minutos y se medirá la concentración y el enriquecimiento de glucosa y glicerol de 450 minutos a 480 minutos.

Se tomarán muestras para determinar la concentración de glucosa durante todo el estudio. Se tomarán muestras de sangre para concentración de acetoacetato y enriquecimiento y concentración de beta-hidroxibutirato.

Se tomará una muestra de sangre a los 480 minutos para metabolómica específica y biomarcadores cardíacos.

También se tomarán muestras de sangre para insulina, glucagón y cortisol. Se pedirá a los pacientes que vacíen la vejiga y se recogerá orina para analizar la excreción de glucosa a los 120, 360, 450 y 480 minutos (4 muestras).

Se completará un ecocardiograma transtorácico y la velocidad de la onda del pulso durante el día de la evaluación metabólica. Esto se puede hacer en cualquier momento durante el día de la evaluación metabólica.

Al finalizar la jornada de evaluación metabólica, se recordará a los participantes que tienen el teléfono del equipo de investigación disponible las 24 horas (tarjeta de identificación) y se les recomendará que no conduzcan hasta su casa.

Habrá un período mínimo de lavado de medicamentos de 28 días antes de comenzar el segundo brazo del estudio. Al participante se le dispensará el medicamento de prueba para el segundo brazo en la visita 4. Se acordará una fecha para las visitas 5 y 6 para permitir que el médico del estudio aconseje cuándo el participante debe comenzar a tomar el medicamento del estudio en preparación para las visitas 5 y 6. .

Visitas telefónicas 1 y 2 El equipo de investigación se comunicará con el participante al día siguiente de cada día de evaluación metabólica para asegurarse de que los niveles de glucosa se hayan normalizado. Esto puede ser un sábado si un estudio metabólico se realiza un viernes.

Visita telefónica 3 Una vez que los participantes hayan completado ambos días de evaluaciones metabólicas, el participante habrá completado el protocolo del estudio de investigación. Cada participante recibirá un chequeo de seguimiento sobre el bienestar de 2 a 4 semanas después de completar el último día de evaluación metabólica y continuará su cuidado de la diabetes con su médico de diabetes habitual.

Si un participante se retira del estudio, se destruirán todas las muestras, pero se utilizarán los datos anónimos recopilados hasta el momento del retiro, a menos que el participante lo indique explícitamente. El médico del estudio también puede decidir que ya no es apropiado que un participante continúe con el estudio. Esto sucederá si ya no cumplen con los requisitos para el estudio o se hacen evidentes los criterios de exclusión. La participante deberá retirarse del estudio si queda embarazada o pierde la capacidad para seguir los procedimientos del estudio y dar su consentimiento para continuar.